常见基因缺陷

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二、苯丙酮酸尿症(PKU)
氨基酸代谢障碍 属常染色体隐性遗传 我国发病率约为1/16,500
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病因
是由于人类肝细胞内苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏或 活性降低所致。
上述酶的缺乏或活性降低直接导致体内来源于食物 的苯丙氨酸不能正常转化为酪氨酸，从而使苯丙氨 酸在体内异常蓄积，并打破大脑氨基酸的平衡而导 致PKU。
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基因诊断
目前的基因诊断主要集中于分析胱硫醚合成酶的 基因型。
可通过绒毛膜绒毛取样(CVS)和羊水诊断来对已 有HCU患儿的家庭中的其他成员进行产前诊断。
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四、酪氨酸血症
芳香族氨基酸代谢缺陷病 常染色体隐性遗传 发病率约为1/10,000 特征是血液中的酪氨酸水平增高
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基因诊断
酪氨酸血症的基因诊断主要依靠对FAH、HPD和 TAT基因的突变筛选。
研究者已经确认了可导致酪氨酸血症I型的40种 FAH突变，这些突变可导致该酶的不稳定或失活， 从而导致使该酶的活性降低或缺失。
研究者已经确认了10种以上的TAT基因突变，而且， 几乎所有的TAT基因突变可导致酪氨酸血症II型。
半乳糖
GAKL 1(2)
半乳糖-1-磷酸 UDP-葡萄糖
GALE (3) UDP-半乳糖
GALT (1)
葡萄糖-1-磷酸
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临床表现
半乳糖-l-磷酸尿苷酰转移酶(GALT)缺乏型 (最常见，病情最重)。
半乳糖激酶(GALK1)缺乏型。 尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶(GALE)缺乏
型半乳糖血症。
性和外源性TG的清除功能存在缺陷，其特征是 血液乳糜微粒和TG水平增高，而LDL和HDL水 平降低，常于儿童或成年发病，易于发生危及 生命的胰腺炎。
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基因诊断
除III型高脂蛋白血症是常染色体隐性遗传外，其 他型别的高脂蛋白血症均是常染色体显性遗传。
常规诊断主要依靠血液脂类水平确定高脂血症的 类型。
线粒体病表型多样且可相互重叠。 除少数线粒体病仅影响单一器官外，绝大多数可
影响多器官系统。 任何年龄都可发生线粒体病。 许多病人表现为一系列临床症状，属于一类分散
的临床征候群。 在许多病例中母系病史可强烈提示线粒体病。
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基因诊断注意事项
基因诊断与生化检测相结合。 区分病理性突变与正常衰老所致的线粒体基因
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mtDNA的遗传特征
非孟德尔的母系遗传。 异质性与阈值效应。 半自主复制与协同作用 线粒体编码基因排列紧
凑、无间隔区且部分区 域存在重叠，因此，任 何突变都会累及到基因 组中的重要功能区域。
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线粒体病的遗传模式
常染色体隐性遗传 X连锁隐性遗传 常染色体显性遗传
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线粒体病的临床特征
如对GSD II型，α-1,4-葡萄糖苷酶的已知的 100多个突变位点与GSD II型的发病有关。
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七、果糖不耐症
糖代谢紊乱疾病 常染色体隐性遗传
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病因
果糖不耐症是由于果糖二磷酸醛缩酶缺陷所致。 由于缺乏果糖二磷酸醛缩酶，使机体不能使用果
糖的一种疾病，其结果是果糖的副产品——果糖 1-磷酸半乳糖在体内累积，而妨碍了糖原的形成 和糖原转化成葡萄糖作为能量使用。
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基因诊断
GALT位于9p13, GALT基因的大部分突变可导 致GALT酶活性急剧降低或完全缺失。
GALK1位于17q24，GALK1基因的大部分突变 可导致半乳糖激酶氨基酸序列的改变。
GALE位于人类染色体的1p36～p35，GALE基 因突变可导致两种亚型的尿苷二磷酸半乳糖-4表异构酶缺乏型半乳糖血症，分别是良性和恶性。
PAH 基因除了缺失突变外，Leabharlann Baidu多是点突变。 由于PKU 是第一个可以用饮食控制治疗的遗传病，
因此，对PKU 产前诊断的研究是非常有意义的。
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三、同型胱氨酸尿症(HCU)
是蛋氨酸先天代谢障碍所致的氨基酸代谢缺 陷性疾病。
常染色体隐性遗传病。 基本病因是胱硫醚合成酶(CBS)缺乏或活性降
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十、先天性甲状腺功能低下
甲状腺功能低下是由于甲状腺激素分泌减少所致 的疾病 先天性甲状腺功能低下的病因是患儿的甲状腺先 天性缺陷，表现为甲状腺发育或功能异常。 DUOX2 、 PAX8、SLC5A5、TG、TPO 、 TSHB 、TSHR基因的突变可导致先天性甲状腺功 能低下。
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十一、溶酶体病
对于家族性高脂蛋白血症疑似患者，还需要对其 父母、子女和兄弟姐妹在内的一级亲属进行相应 的检测。
基因诊断才刚开始应用于家族性高脂蛋白血症， 如已确认了位于人类染色体11q23的APOA5的 基因突变可导致V型高脂蛋白血症。
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九、肝豆状核变性
是一种少见的常染色体隐性遗传性铜代谢障 碍疾病，家族性多发，患者多为儿童及青少 年。
遗传代谢性疾病是指由于基因突变导致酶的质和量的改变， 从而所催化的酶促反应发生变化而引起的一系列疾
病。
一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略
二、苯丙酮酸尿症（PKU) 八、家族性高脂蛋白血症
三、同型胱氨酸尿症(HCU) 九、肝豆状核变性
四、酪氨酸血症
十、先天性甲状腺功能低下
五、半乳糖血症
十一、溶酶体病
六、糖原累积症
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六、糖原累积症
是一组较少见的婴幼儿先天性隐性遗传性糖原 代谢紊乱性疾病。
常染色体隐性遗传。 常见于男性，多在婴儿期发病，儿童期死亡，
少数可活到成年。 尚无特效疗法，主要是对症处理。
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病因与临床表现
GSD多数是由于糖原代谢酶的缺陷而导致糖原 分解或合成障碍，从而产生不同组织器官中糖原 或异型糖原的过多累积。
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III型高脂蛋白血症 几乎总是有载脂蛋白E的异常和血浆VLDL的转
化和清除缺陷。
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IV型高脂蛋白血症 是较常见的家族性疾病，常具有家族性分布，
其特征是血液中富含VLDL的TG呈不同水平的 增高，有易感动脉硬化症的可能性，常于青春 期或成人期早期发病。
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V型高脂蛋白血症 是一种较为少见的家族性疾病，其病因是内源
低导致尿中的同型胱氨酸和蛋氨酸增高。
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病因
胱硫醚合成酶缺乏型(简称“合成酶型”)，是由 同型胱氨酸变为胱硫醚的代谢途径发生阻滞,本型 最为多见。
甲基四氨叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏型 (简称“甲基转移酶型”)，是同型半胱氨酸变为 蛋氨酸的代谢途径发生紊乱。
5,10-N-甲烯四氢叶酸还原酶缺乏型(简称“还原 酶型”)。
十二、线粒体病
七、果糖不耐症
一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略
遗传代谢性疾病的病理生理改变特征
代谢途径的某些终末产物缺乏 受累代谢途径中间和或旁路代谢产物大量蓄积 由于代谢连径受阻而导致对肝、脑、肌肉等蛆织
能量供应不足
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遗传代谢性疾病的发病特点
父母双方或者某一方携带着致病基因。 多在新生儿期、幼儿或儿童期发病，有些虽然在成
研究者已确认HPD基因的一些突变可导致酪氨酸血 症III型，其中一些突变影响该酶的正确组装。
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五、半乳糖血症
是一种糖代谢紊乱性疾病。 常染色体隐性遗传。 发病率大约为1/60,000。 机体无法处理半乳糖而导致1-磷酸半乳糖的
沉积而致病。
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病因
半乳糖代谢途径中酶的遗传性缺陷所造成的 代谢性疾病。
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病因与临床表现
I型高脂蛋白血症 是脂蛋白脂肪酶或脂肪酶活化蛋白apo C-II缺
乏所导致的一种较为少见的家族遗传性疾病， 表现为血液中的乳糜微粒和VLDL甘油三酯的清 除障碍，其特征是血液中的乳糜微粒和TG水平 增高，常于幼年发病。
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II型高脂蛋白血症 家族性高胆固醇血症：
病因是细胞的LDL受体缺如或缺乏，导致LDL清除延 迟而导致血浆LDL水平增高。 家族复合性高脂血症： 病因是肝细胞产生apo-B过多。 家族性载脂蛋白B缺陷症： 病因是apo-B基因突变导致apo-B蛋白(LDL的主要蛋 白)难于或不能被LDL受体识别，其LDL水平代于家族 性高胆固醇血症。
特征是肝脏不能将铜排入胆汁，从而导致铜 在肝脏、中枢神经系统、肾脏等脏器聚集并 对其造成损伤。
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肝豆状核变性的病因是位于人类染色体 13q14.3～q21.1的ATP7B基因。
研究者已确认了可导致肝豆状核变性的200多个 ATP7B基因突变位点，其中，约半数的突变导致 ATP7B蛋白单个氨基酸的错误替换。
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临床表现
神经系统症状： 以智力发育落后为主的障碍。
外貌： 患儿在出生数月后因黑色素合成不足，毛发、皮肤 和虹膜色泽变浅。
其他： 呕吐和皮肤湿疹常见；尿和汗液有鼠尿臭味。
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基因诊断
PAH 基因定位于12号染色体的长臂上，即 12q24.1，包括13个外显子和12个内含子，编码 451个氨基酸的酶单体。
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十二、线粒体病
线粒体是生物体内从食物获取能量的主要装置
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氧化磷酸化是指线粒体呼吸链电子传递过程中 ADP生成ATP的过程。
线粒体呼吸链由5个酶多聚杂合复合体(I～V)组 成，这些复合体均埋入线粒体内膜。5个呼吸链 复合体中，有4个复合体同时含有nDNA和 mtDNA编码的多肽链，它们分别是复合体I、III、 IV和V。
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病因
酪氨酸在其分解代谢途径中需要一系列 酶的参与，当这些酶缺乏时会导致酪氨 酸在组织和器官的堆积，从而使血液的 酷氨酸水平增高，并最终导致一系列的 临床症状。
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分型 酪氨酸血症I型: 延胡索酸酰乙酰乙酸水解酶缺乏 酪氨酸血症II型:酪氨酸转氨酶缺乏 酪氨酸血症III型:对羟苯基丙酮酸双氧化酶缺乏
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基因诊断
果糖二磷酸醛缩酶的分子量为 160000，由4个亚单位组成。
根据其催化活性、免疫特征和 在不同组织中的分布情况，又 可分为A、B、C三型同功酶。
肝、肾和小肠中以B型果糖二 磷酸醛缩酶为主。
欧洲资料表明：A149p、 174D和N334k三种点突变是 导致果糖不耐症的最主要原因。
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病因
当线粒体呼吸链复合体亚单位的mtDNA和 nDNA编码基因出现突变时，可导致氧化磷酸 化异常，从而出现一系列在临床上表现为复杂 多样的症状，这些疾病统称为线粒体病，又称 为线粒体细胞病。
由于遗传因素引起的线粒体疾病称为原发性线 粒体病，是遗传代谢性疾病中常见的疾病类型， 人群患病率约为1/8,500。
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八、家族性高脂蛋白血症
高脂蛋白血症指的是血清脂蛋白浓度升高。 高脂蛋白血症分类方法很多，按病因清楚与否
分为原发性和继发性两类。 继发性高脂蛋白血症是指由其他已知疾病引起
的高脂蛋白血症。 原发性高脂蛋白血症又分为家族性高脂蛋白血
症和散发性，前者的家族成员可出现本病；后 者无遗传因素，也无继发因素。
机体由于基因缺陷，可使溶酶体中缺少某 种水解酶，致使相应作用物不能降解而积 蓄在溶酶体中，造成细胞代谢障阻，形成 溶酶体贮积病，又称为溶酶体病。
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先天性溶酶体病是由于溶酶体酶缺陷而引起的 遗传性疾病，现已发现有四十几种先天性溶酶体 病是由于溶酶体缺乏某些酶而引起的，由于溶酶 体缺乏某些酶，相应的作用底物不能被分解而积 累于溶酶体内，表现为溶酶体过载现象，而导致 疾病的发生。
人期发病，但在儿童期已有潜在病变。 临床表现无特异性，多为胃肠道、呼吸系统、神经
系统症状、代谢性酸中毒。 家族史中往往有同样病情的先证者存在，而且往往
因为饮食和应激等因素而发病。
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代谢性疾病的基因诊断策略
检测已知的能产生某种特定功能蛋白的基因 检测与某种遗传标志连锁的致病基因 检测表型克隆基因
主要受累的脏器有肝、肾、肌肉、脑和小肠等。
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分型
GSD依其所缺陷的酶可分为11种亚型。 又可根据糖原贮积的主要器官分为肝型、心型、肌型。 其中以肝型较多见，肝型包括I型、III型、IV型、VI
型、VIII型；心型为II型；肌型为V型及VII型。
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基因诊断
可通过各型缺陷酶编码基因的突变来分析和预 测是否存在糖原累积病。
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临床表现
典型的症状见于胱硫醚合成酶缺乏型的病例,患儿 初生时正常，5～9个月间起病,主要症状是骨骼 异常、晶体脱位、血栓形成、智力发育落后、惊 厥等。
“甲基转移酶缺乏型”症状较轻，可有骨骼畸形， 体格和智力发育迟缓。
“还原酶缺乏型”以神经系统状为主，如惊厥、 智力低下、精神分裂症状、肌病等。