全血细胞减少症

全血细胞减少症
全血细胞减少症（pancytopenia,PCP）是指多次外周血常规检查中白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）及血小板计数（PLT）均低于正常值的下限。

其不是疾病的诊断，而是引起血液有形成分减少的疾病的共同临床表现，了解全血细胞减少症的病因对正确的诊断、治疗疾病和评估疾病的预后有着极为重要的意义。

全血细胞减少症的病因分为两大类：造血系统疾病及非造血系统疾病。

一、造血系统疾病
1、再生障碍性贫血（aplastic anemia,AA）
目前许多的临床研究资料表明，引起全血细胞减少的原因常为造血系统疾病，且以再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）最多见，尤其在青中年男性患者中更为明显。

其发病机制为各种因素，尤其机体的免疫调节机制的紊乱：如T细胞亚群分布异常、辅助T细胞/抑制T细胞比例倒置以及造血负调控因子如干扰素－r、白介素2和肿瘤坏死因子－a水平升高等，从而引起造血干细胞的减少和功能异常最终导致骨髓造血功能衰竭，三系细胞生成减少。

其临床特点是：骨髓增生低下，粒、红、巨三系造血细胞明显减少，淋巴细胞、浆细胞等非造血细胞相对增加，小粒空虚。

患者外周血全血细胞减少，网织红细胞计数减少，淋巴细胞比例增高，组化染色碱性磷酸酶升高，有核红细胞糖原染色阴性。

2.阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH）
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种后天获得性红细胞膜缺陷引起的溶血病。

其发病机制主要是由于造血干细胞的PIG－A基因发生突变，导致糖磷脂酰肌醇锚磷脂合成障碍，使CD55和CD59等补体调节蛋白不能连接于细胞膜，导致红细胞对补体的敏感性增加，发生血管内溶血。

此病有时也表现为骨髓低增生, 临床上与AA 关系密切。

但PNH 患者有血红蛋白尿，免疫表型分析有补体调节蛋白CD55、CD59表达阴性和血管内溶血的证据, 如: 游离血红蛋白升高,结合珠蛋白降低, 间接胆红素升高, 尿含铁血黄素阳性。

同时血Ham′s 试验;尿Rou‘s试验; 糖水试验等均可以与AA 相鉴别。

3.骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome,MDS）
骨髓增生异常综合征（MDS）是一种造血干细胞克隆性疾病，以外周血细胞减少，骨髓出现病态造血为特点。

这些表现可渐进发展，导致细胞减少加剧，部分病例可转化为急性白血病，多见于中老年患者。

目前对其发病机制的研究表明，免疫异常导致的干细胞损伤与MDS患者的外周全血细胞减少有着密切的关系，主要包括有：T细胞增殖分化失调，外周血活化的抑制T细胞即CD8+、CD25+、HLA-DR+T细胞增多，CD4+细胞减少，
CD4+(Th)/CD8+(Ts)比例失调,其中HLA-DR+T细胞增多可产生INF-r、TNF-a等，Ts细胞可产生造血负调控因子，如IL-2、INF-r、TNF-a ，这些因子可抑制髓系祖细胞增殖和分化，从而抑制造血；B细胞活化与体液免疫异常，Hamblin等观察到，MDS患者中10％－66％存在自身抗体和单克隆性免疫球蛋白病，提示MDS可能存在B细胞活化并与体液性自身免疫性过程有关，其实验室表现为多种免疫蛋白水平升高和多种自身抗体产生，是MDS并发自身免疫现象或自身免疫疾病的病理基础之一。

其临床特点是：85％病例骨髓增生活跃或明显活跃，少数正常增生，个别增生低下，可见特征性的“幼稚前体细胞异常定位（abnormal localization of immature precursor，ALIP）”，即3－5个以上原粒或早幼粒细胞聚集成簇，位于小梁旁区或小梁间区。

骨髓中较多的巨核细胞，且多为小巨核细胞，核型不规则、核浆
发育不一致，胞浆颗粒异常及分叶核出现Pelger－Huet 畸形，幼红细胞PAS染色阳性，有的病例尚可见到淋巴样小巨核细胞，RAS则以环形铁>15%为首要条件,同时可出现病态造血；RAEB则血片及骨髓原始粒细胞比例增高，骨髓原粒则在5%-20%，合并有RA所见有病态造血细胞。

4. 骨髓纤维化(myelofibrosis，MF)
骨髓纤维化(MF)是一种病因不明的骨髓弥漫性纤维组织增生症，常伴有髓外造血（或髓外化生）。

骨髓基质异常，使干细胞不能增殖分化，导致骨髓低增生和全血细胞减少是其主要发病机制。

其临床表现为幼红细胞性贫血，脾显著增大、不同程度的骨质硬化，骨髓干抽。

骨髓活检提示纤维组织增生，外周血可见幼稚粒细胞，幼稚红细胞。

5.急性白血病（acute leukemia，AL）
急性白血病(AL)是累及造血干细胞的造血系统恶性肿瘤，其是血液肿瘤中最多引起全血细胞减少的疾病。

其具体发病机制不是很清楚，考虑与环境、遗传等多种因素有关。

诊断和鉴别诊断不难，诊断主要依靠患者骨髓和外周血出现较多的白血病细胞，骨髓原始细胞> 30% (非红系)即可诊断。

6.多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），恶性组织细胞病（malignant histiocytosis，MH）和恶性淋巴瘤（malignant lymophoma，ML）
此类疾病是由于异常细胞克隆增殖抑制了骨髓的正常造血功能，从而导致正常血细胞生长受抑表现为全血细胞减少。

其发病机制相似，但其临床表现上各有特点。

多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，其特点是骨髓内有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）的增殖，引起骨骼破坏（溶骨行改变）, 全身骨骼X 线提示穿凿样改变，血清或尿的蛋白电泳出现单株峰（M蛋白），正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿中出现本周氏蛋白等。

恶性组织细胞病（MH）是异常的组织细胞呈系统性、进行性浸润的高度恶性增生性疾病，广泛浸润各组织器官。

临床特点是反复高热, 肝、脾和淋巴结肿大, 进行性全血细胞减少, 疾病晚期可见淋巴细胞结构破坏, 骨髓可见异常组织细胞如淋巴样组织细胞, 单核样组织细胞, 多核巨细胞和吞噬血细胞的组织细胞。

后二种组织细胞对诊断MH 意义更大。

确诊需依靠组织病理学或骨髓细胞形态学检查，其主要病理特点是在肝、脾、淋巴结、骨髓以及非造血器官或组织中有异常组织细胞呈灶性或弥漫性浸润，多伴有血细胞被吞噬现象。

恶性淋巴瘤的发生与免疫应答反应中淋巴细胞增殖分化产生的各种免疫细胞有关，是起源于淋巴结和结外淋巴组织的免疫系统的恶性肿瘤。

其通常以实体瘤形式生长，其特征性的临床表现是无痛性进行性的淋巴结肿大。

组织病理学上将其分为霍奇金病（Hodgkin disease，HD）和非霍奇金淋巴瘤（non－Hodgkin lymophoma，NHL）.
7.免疫相关性血细胞减少症(immune related pancytopenia，IRP)
免疫相关性血细胞减少症（IRP）是由于机体T淋巴细胞调控失衡导致B 淋巴细胞数量、亚群、功能异常, 进而产生抗骨髓未成熟造血细胞自身抗体并破坏或抑制之，最后导致外周血细胞减少的一类疾病。

急性造血功能停滞
医源性（药物）
嗜血细胞增多症
8.各种类型的贫血（如巨幼细胞性贫血、缺铁性贫血等）以及血小板减少性紫癜等。

二、非造血系统疾病
目前众多研究资料表明，除造血系统疾病外，能引起全血细胞减少的疾病有五大类，即急慢性肝病、结缔组织疾病、恶性肿瘤、某些感染及其它疾病。

1.病毒性肝炎能引起一系列血液系统的改变，这种血液学变化可以是多系列血细胞的损害，也可以是单系列的血细胞的损害，骨髓的功能损害程度可不一，大多数病例血细胞的减少在病情好转后即能恢复正常，急慢性肝炎合并全血细胞减少的机理不清，可能与肝炎病毒直接抑制骨髓、破坏造血微环境、毒素破坏外周血细胞及病毒触发免疫反应等有关。

2. 结缔组织疾病
结缔组织疾病如系统性红斑狼疮(SLE) 引起全血细胞减少的机理复杂，有非免疫因素及免疫因素参与。

非免疫因素与蛋白代谢异常、失血及铁代谢异常有关。

此外，SLE 的肾病、感染或治疗药物可使红细胞少。

免疫因素有如抗红细胞抗体与对应抗原的存在，引起红细胞减少。

SLE 引起的粒细胞减少可由于白细胞在周围破坏，或附于血管壁引起；发生血小板减少的原理主要是抗血小板抗体的存在，使血小板破坏加剧；另外，复杂的免疫复合物附着在血小板表面，继而破坏血小板，也是血小板减少的因素。

类风湿性关节炎中的Felty 综合征者有脾大和全血细胞的减少。

脾功能亢进及免疫破坏是血细胞减少的可能原因。

3. 恶性肿瘤的全血细胞减少的原因有：①肿瘤骨转移影响正常造血组织；②肿瘤细胞摄取过多营养物质引起营养性造血障碍；③肿瘤引起免疫功能紊乱影响血细胞代谢，缩短其生命；④有些肿瘤引起机体失血是造成贫血的原因之一。

4. 感染性疾病如伤寒、败血症和结核病等。

5. 其它疾病如甲状腺功能减退、脾功能亢进、肾功能衰竭等。

综上所述，PCP的病因复杂，病种繁多，其中以再生障碍性贫血（aplastic anemia,AA）、骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）等造血系统疾病最为常见，其次是急慢性肝病、结缔组织疾病等非造血系统疾病。

各类疾病通过复杂的发病机制引起PCP，但免疫机制在各类发病中有着重要地位。

掌握PCP的病因尤其是各类疾病的免疫发病机制，鐜提高临床医生对全血细胞减少症的病因诊断、治疗及避免漏诊和误诊有着重要意义。

补充3点
1、急慢性肝病在能够引起PCP的非造血系统疾病中急慢性肝病最为常见。

慢性肝病，尤以肝硬变最为常见，其引起PCP的主要原因为脾功能亢进，发生机理不清楚，目前仍停留在三种阶段：脾内阻留学说、脾激素学说和抗体学说。

肝硬化时免疫功能紊乱，机体产生多种血细胞自身抗体，其中与脾功能亢进关系最密切的是PA-IgG，PA-IgG是结合在血小板膜表面糖蛋白上的一类血小板自身抗体，主要由脾脏产生，在肝硬化脾功能亢进时明显升高。

结合有PA-IgG的血小板流经脾脏时，在抗体的介导下易被巨噬细胞捕获和吞噬。

此外，肝炎病毒直接破坏血细胞；造血原料缺乏；肝脏不能对骨髓的毒性物质正常解毒而致骨髓中毒均可引起PCP。

急性肝病中值得注意的是肝炎相关性再障(hepatitis associated aplastic anemia，HAAA)，近年资料显示。

该病主要与丙型肝炎相关，HCV可在骨髓造血存在，其
可能机制：①病毒对造血干细胞的直接抑制作用；②骨髓造血微环境破坏；③肝脏功能不良，对有毒代谢物降解减少，造血受抑制；④病毒介导的自身免疫异常或产生干细胞抗体，骨髓细胞与肝细胞同样成为病毒的靶细胞，从而引起干细胞的损伤。

还有研究认为丙型肝炎病毒致病作用是细胞免疫和抗体依赖性细胞毒性反应，这种免疫反应不仅能损害造血组织，且抑制造血功能。

2. 感染性疾病如伤寒、败血症和结核病等。

能够引起PCP最常见的感染性疾病是伤寒，其次为结核病及败血症，可能与下列因素有关：
①病原菌直接抑制造血细胞或引起巨噬细胞及淋巴细胞释放介质。

抑制造血；②免疫性溶血；③骨髓坏死；④组织细胞吞噬血细胞作用；⑥还可能与脾机能亢进、叶酸和维生索B 缺乏及促红细胞生成素减少等因素有关。

3、其他
少见的可引起PCP的疾病有甲状腺功能减退、肾功能衰竭等前者由于甲状腺激素缺乏，使骨髓造血功能受抑或胃酸缺乏，维生素B z吸收障碍，致巨幼细胞性贫血。

肾功能衰竭引起PCP与造血物质的摄人、吸收障碍、肾分泌功能障碍及骨髓营养障碍等有关多数肾脏疾病以贫血为主，为促红细胞生成素减少所致。

特发性血小板减少性紫瘢(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)多由免疫反应引起，表现为血小板相关抗体(platelet-associated antibody，PA)，如PA-IgG 明显增高，甚至与血小板相关的补体C3亦增高。

而慢性型患者除了PA-IgG升高多见外，PA-IgM亦可升高。

此外，ITP患者体内主要存在自体抗原GP II b／III a，部分ITP患者体内存在抗心肌磷脂抗体，通过放免法或ELISA法可检测出ITP患者的绝大多数体内还存在免疫复合物，共同引起血小板减少。

少数ITP患者因出血明显可伴贫血，特别是小细胞低色素性贫血，有时白细胞轻度下降而致PCP。

巨幼细胞贫血与缺铁性贫血前者多与饮食习惯不良而导致叶酸、维生索B 12 摄人不足或并发慢性胃炎致叶酸、维生素B 12 吸收障碍有关。

最终致血细胞内DNA合成障碍，使血细胞成熟障碍及无效生成，引起三系血细胞减少。

缺铁性贫血呈小细胞低色素性贫血，极严重时可伴有轻度中性粒细胞减少，儿童患者血小板减少也较常见。