中药外用透皮吸收研究进展

面超微结构改变的研究中，发现部分表皮出现小裂隙，有的孔穴长达2～4um。

2.1.6 芳香性药物的促进作用。现代离体皮肤试验表明：芳香性药物敷于局部，可使皮质类固醇透皮能力提高8～10倍，因此外治方药中，冰片、麝香、沉香、檀香、菖蒲、川椒、白芥子、姜、肉桂之类芳香药物，几乎每方必用。

2.2 影响皮肤吸收作用的因素

2.2.1 机体因素：主要有：(1)年龄、性别，一般婴儿、老年人的皮肤吸收率较成年人高，女性吸收率较男性高；(2)部位，体表的不同部位角质层厚薄不一，其吸收药物的程度不同，据Chie

n报道，人体体表吸收率由大到小依次为：耳后、阴囊、腹股沟、额、腋下、头皮、背、手掌、前臂；(3)皮肤含水量，皮肤角质层经水合作用后细胞的通透性增加；(4)皮肤损坏、破溃会破坏皮肤角质层的屏障作用，增强皮肤吸收能力。

2.2.2 制剂因素：分子量小、熔点低、油/水分配系数接近1、分子型外用药物易于透过皮肤。具体为：(1)皮肤对水制剂仅微量吸收；(2)对脂溶性物质，如VitA、VitD、VitK等可大量吸收；(3)激素亦迅速吸收；(4)重金属及盐类，如铅、锡、汞、砷等皮肤易吸收；(5)外用药剂型态对吸收亦有影响，如软硬膏易吸收，霜剂次之，粉水剂难于吸收；(6)其他如药物的热力学特性、电离状态、赋形剂、透皮吸收促进剂、药物施用面积、接触时间、施用频率等均对皮肤的吸收率产生影响。

2.3 加强药物透皮吸收的一些方法

2.3.1 加入高效渗透促进剂：这是一些能加速药物通过皮肤屏障进入血液循环的化学物质。

主要包括：

(1)有机溶剂：如甲醇、乙醇、尿素、水杨酸等；

(2)有机酸、酯、酰胺类：如硬脂酸、油酸、N—环庚基—N癸基乙酰胺等。药物在硬脂酸、硬脂酸胆盐共存下，透皮效率增加，制成油型软膏可产生全身透皮作用；

(3)亚砜类：如二甲基亚砜及其衍生物。它是应用最早的促透剂之一，穿透作用强，速度快，适用范围广，有助于多种药物透皮。缺点是有强烈臭味，皮肤刺激大，大面积使用可产生全身副作用，如溶血、视神经毒性等；

(4)氮酮类：如月桂氮卓酮、N—十二烷—2—吡咯啉酮等。Azone是新型促透剂，副作用小，但对亲脂性药物促渗透性远不如亲水性，发挥作用慢、迟滞时间长；

(5)表面活性剂：如非离子型的吐温80、阴离子型的月桂醇硫酸钠等；

(6)二元渗透：低级二醇，如丙二醇、丁二醇与氮酮配伍，丙二醇与油酸、1，4丁烷二醇与亚麻油酸，协同透皮。

2.3.2 药物与脂质体包封：脂质体是磷脂和其他两亲性物质分散于水中，由一层或多层同心的脂质双分子膜包封而成的球状体。它可作为载体将药物包封于脂质双分子层形成的超微型球状载体内，增加药物的溶解度，提高药物的生物利用度，使药物具有靶向作用，被誉为“药物导弹”。其主要特点是：

(1)脂质体可增加皮肤角质层水合作用，还能透过角质层到皮肤深层，甚至脂质体磷脂与角质层脂质融合，改变皮肤结构，包封难以透皮的药物，促进其透皮吸收；

(2)对局部应用的药物，脂质体不仅对其有良好的促透作用，还降低药物的全身吸收，使药物集中于病灶局部，提高生物利用度；

(3)脂质体的水化磷脂层能够促进干燥皮肤的水化，亦增加

透皮作用；

(4)脂质体为体内固有成分，可被生物降解，对皮肤无刺激，对人体无毒害。

2.3.3 物理促透方法：如超声导入、离子导入法。在外电场的作用下，加速离子药物从水溶液中通过皮肤，渗透入组织，它的优点是能促进离子型大分子药物的透皮吸收。随着现代药剂学的高速发展，90年代药物制剂研究进入了释药系统(DDS)时代。中药外用剂型亦不能局限于传统的膏药、散剂、酒剂，必须吸收现代高科技成果，开发新的中药外用剂型，如透皮控释制剂、粘膜给药制剂、靶向给药制剂等。透皮给药系统(TTS)就是一种前景广阔的用药方法。它是指能透过皮肤屏障，在预定时间内以恒定速度释放出一种或数种活性成分到血液循环中，从而达到治疗目的的制剂，又称“透皮控释系统”。它的最大优势是可保持稳定的血药浓度，使药物发挥并保持最大的治疗作用。TTS除制成溶液剂、涂布剂、乳剂、膏剂等传统剂型外，还开发了骨架型透皮释放给药系统、膜控压敏微储库型给药系统等新剂型。由于工艺流程、载体选择、药物处理等问题，目前TTS还不能在临床上方便使用。中药TTS的目的是寻找一类制法简单、成型性好、韧弹性好、载药量大、释药性好、无毒无刺激的制剂。

3 透皮吸收的实验研究进展

近年来，随中药外治越来越多的应用及透皮给药系统的建立，使用现代方法对中药透皮吸收进行系统的定性、定量研究也曰趋增多与完善。

3.1 透皮实验方式

3.1.1 离体实验：主要是离体扩散池法。直接从处死的动物身上分离某处皮肤，固定于扩散池系统，透皮药物由表皮层向真皮层渗透，定期在接受池中抽取样本，进行分析。以往报道的文献中，主要有Franz扩散池、Valia-Chien扩散池、两室流通扩散池及自制扩散池等。此方法简单易行，目前应用较多，如王锐等的牡丹皮流浸膏离体鼠皮扩散实验，高玉生等进行中药丹参、昆布、海藻等离体蛇皮实验。

3.1.2 在体实验：主要是在活体动物上做的实验，包括直接法与间接法。

(1)直接法：直接测定经皮给药后的体内药物及代谢物浓度。这种方法难度较大，尤其是对中药的研究，应用较少。

(2)间接法：通过标记药物在样品中的放射活性，间接获得药物体内作用过程。如赵洪武等以H3标记小檗碱作为示踪剂，放射性同位素示踪法测定在体皮肤如意金黄散中小檗碱的透皮速率与血药浓度。亦可通过测定与经皮所给药物有关的生理反应或引起的其它体内的化学物质浓度变化间接测得。

3.1.3 还有一种方法介于离体与在体动物实验之间，如将中药外用于动物体表某处，隔一定时间留一次血、尿标本，实验结束

后，剥取动物的角质层，切取皮肤、心、肝、肾、膀胱等，进行分析、检测。

3.2 样本分析从外周药物透皮吸收实验中获取的样本测定药物及其代谢物浓度，以了解外用药的吸收、分布、代谢规律。

由于外用药物尤其是中药其成分多，纯品剂量极小，且不能完全穿透具有多层生物膜结构的皮肤，经皮吸收如体内的量有限，同时存在众多的干扰杂质，难以分离纯化，因而从透皮实验所获取的标本测定透皮药物的浓度仍有很大难度。目前较常用的方法有：高压液相色谱法、气相色谱法、气相色谱质谱联用法、放射免疫法、同位素示踪法等。

比较起来，放免法具有灵敏度高的特点，但由于存在抗体制备问题，其应用受到限制，而色谱法应用较为普及。同位素示踪应用亦较多，尤其为了获得经皮给药制剂的生物利