新型肺部给药系统_吸入粉雾剂_汤玥

新型肺部给药系统——吸入粉雾剂

汤 玥1*, 朱家壁1, 陈西敬2

(中国药科大学 1. 药物制剂研究所, 2. 药物代谢研究中心, 江苏南京 210009)

摘要: 吸入粉雾剂(又名粉雾吸入剂、干粉吸入剂、粉雾剂) 是一种新型的肺部给药系统, 具有稳定性好, 不含抛射剂氟里昂等优点, 近年来受到人们的广泛关注。粉雾剂由粉末吸入装置和供吸入用的干粉组成。本文就近年来粉雾剂的研究进展, 包括吸收机制, 粉雾剂品种, 吸入装置, 制备技术和评价特征参数等进行了综述。

关键词: 吸入粉雾剂; 吸收; 制备

中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2009) 06-0571-04

A novel pulmonary delivery system — dry powder inhalers

TANG Yue1*, ZHU Jia-bi1, CHEN Xi-jing2

(1. Pharmaceutical Institute, 2. Department of Drug Metabolism and Pharmacokinetics,

China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Abstract: Dry powder inhalers (DPIs) have received considerable attention because of their propellant-free composition and stability. DPIs include the DPI devices and inhalation powders. The purpose of this review is to address the development of the DPIs, including the mechanisms of absorption, the products, the devices, the preparation technology, and the characteristics.

Key words: dry powder inhaler; absorption; preparation

近年来随着对肺功能以及哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等疾病的深入了解, 人们已认识到吸入给药是治疗上述疾病较为简单有效的给药途径[1]。与其他的给药途径相比, 肺部给药具有吸收表面积大, 吸收部位血流丰富, 可避免肝脏的首过效应, 酶活性较低, 上皮屏障较薄及膜通透性高等优点。β-肾上腺素受体拮抗剂、胆碱能受体拮抗剂、皮质激素、强效麻醉剂、抗偏头痛等小分子药物以及蛋白质、多肽、疫苗、新的生物技术产品等大分子药物均可制成肺部给药制剂, 起到局部或全身治疗作用。

肺部给药系统包括定量吸入的气雾剂、雾化剂和粉雾剂。气雾剂由于存在启动与吸入不协调, 启动时抛射剂快速蒸发而产生制冷效应, 抛射剂氟里昂影

收稿日期: 2009-01-21.

基金项目: 国家高技术研究发展计划 (863计划) 资助项目(2007AA02Z171).

*通讯作者 Tel: 86-25-85338217, E-mail: tycpu2008@ 响环保等, 其应用受到一定的限制, 尤其对于活性蛋白和多肽类药物, 因蛋白质在抛射剂中溶解性差, 稳定性及剂量难以达到要求[2]。而雾化剂依赖于雾化器等较笨重的给药装置, 吸入持续时间长, 不易普及, 也不适宜于门诊病人使用[3]。吸入粉雾剂(又名粉雾吸入剂, 干粉吸入剂, 粉雾剂) 是1种或1种以上的微粉化药物与载体(或无) 以胶囊、或泡囊等多剂量储库形式, 经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道, 发挥全身或局部作用的一种给药系统[4]。根据给药部位的不同, 可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用(肺吸入) 粉雾剂。目前粉雾剂上市产品一般经口腔吸入肺部, 包括用于治疗哮喘的抗组织胺药物、支气管解痉药物和甾体激素等。与气雾剂及雾化剂相比, 粉雾吸入剂具有以下特点: ①易于使用, 患者主动吸入药粉; ②无抛射剂氟里昂, 可避免对大气环境的污染; ③药物可以胶囊或泡囊形式给药, 剂量准确, 无超剂量给药的危险;

④不含防腐剂及酒精

等溶剂, 对病变黏膜无刺激性; ⑤药物呈干粉状, 稳定性好, 干扰因素少, 尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。因此粉雾剂以其独特的优势吸引了越来越多药剂工作者的研究兴趣。

1吸入粉雾剂中药物的吸收

1.1呼吸道中的酶呼吸道中的酶是限制吸入粉雾剂所含药物的肺部吸收的主要因素。胰岛素肺部吸入给药的研究较多, 在研究胰岛素的肺部吸收时, 将碘标记的胰岛素与肺匀浆和亚细胞片段混合后进行培养, 测定胰岛素的含量, 结果显示部分胰岛素降解, 这种降解作用可以被杆菌肽和氯化钠所抑制。说明蛋白水解酶限制胰岛素肺部给药, 与蛋白酶抑制剂合用可以改善其吸收。也有研究显示酸性胰岛素溶液(pH 3.0) 比中性胰岛素溶液 (pH 7.4) 的降糖效果更显著, 说明蛋白水解酶的活力在pH 7.4时达最大值[5]。

1.2药物的吸收与分子质量的关系肺部吸收与分子质量呈反向相关。研究发现, 清除率的对数与分子质量的对数成反比, 说明肺部吸收至少部分与被动扩散有关。分子质量大于40 kD的药物, 如血浆蛋白, 吸收缓慢, 血内达峰时间为12～24 h。大部分细胞因子(分子质量为18～22 kD) 和胰岛素(分子质量为 5.7 kD) 吸收较为迅速, 血内达峰时间大约为5～90 min[6]。

2吸入粉雾剂的品种发展动态

2.1抗哮喘药物粉雾剂发展至今, 上市产品主要为用于治疗哮喘的抗组织胺药、支气管解痉剂和甾体激素等。国内粉雾剂上市品种仅为用于治疗哮喘的色甘酸钠、沙丁胺醇和丙酸倍氯米松粉雾剂。国外企业研发并进入国内市场的品种有近10个, 包括布地奈德粉雾剂、沙美特罗粉雾剂以及复方粉雾剂, 如丙酸倍氯米松和色甘酸钠粉雾剂、硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵复方粉雾剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松复方粉雾剂等。在全球, 抗哮喘类的粉雾剂的销售在吸入剂中的比例逐年上升, 产品的销售也呈历年上升的趋势。

2.2蛋白质多肽类药物随着生物技术和基因工程的发展, 越来越多的多肽和蛋白类药物用于临床治疗。肺部给药具有吸收表面积大, 吸收部位血流丰富, 能避免肝首过效应, 酶活性较低, 上皮屏障较薄及膜通透性高等优点, 已成为蛋白质多肽类药物的一个重要的非注射给药途径, 而肺吸入粉雾剂则是最具潜力和竞争力的剂型之一。已开展或进入制剂研制阶段的蛋白质和多肽类药物包括: 胰高血糖素、重组人粒细胞-集落细胞刺激因子、重组人脱氧核糖核酸酶、降钙素、白介素-1受体、白介素-2、α-1蛋白酶抑制剂和胰岛素等[7−9], 其中胰岛素粉雾剂的研究一直是该领域的热点[10]。已有多家研究机构在进行胰岛素吸入粉雾剂的研发工作, 旨在解决糖尿病人通过吸入途径进行胰岛素给药, 免受频繁注射之苦。较为领先的两个产品: Exubera (Pfizer, Aventis, Nektar联合研制) 和Techonosphere (Aerogen, Disetronic, Pharma-ceutical Discovery联合研制)。国内研制的胰岛素粉雾剂也已完成了I期临床研究。

3粉末吸入装置

粉雾剂由粉末吸入装置和供吸入用的干粉组成。自1971年英国的Bell研制的第1个干粉吸入装置(Spinhaler) 问世以来, 粉末吸入装置已由第1代的胶囊型发展至第3代的贮库型。理想的干粉吸入装置应具有:

①病人应用方便; ②干粉易于雾化;

③剂量重现性好;

④价格低廉;

⑤可保证装置内药物稳定;

⑥适用于多种药物和剂量等特点[11−13]。吸入装置对干粉吸入剂的成功研发至关重要。目前, 市场上干粉吸入装置超过20种, 超过25种装置正在研发中, 但没有产品能完全满足完美吸入装置的要求。

市场上的干粉吸入装置包括单剂量和多剂量型, 主动型和被动型。基于设计的不同, 干粉吸入装置也可分为3大类, 第1代干粉吸入装置为被动型单剂量装置, Spinhaler®和Rotahaler®, 两者的给药均与粒子大小以及通过患者呼吸产生的药物和载体的解聚有关。第2代干粉吸入装置应用更先进的技术, 如多剂量技术或多单元技术, 其中多单元装置比多剂量装置更能保证处方的可重复性。大多数吸入装置最初均利用压力 (Rotahaler®), 滑动力 (Spinhaler®) 或穿刺力 (Handihaler®) 在患者吸气的气流作用下使得制剂处于流化状态, 流化的颗粒随后通过筛网使得颗粒解聚进入深肺部。然而, 这些吸入装置的肺沉积率仅有12%～40%[14, 15]。第3代干粉吸入装置, 也被称为主动装置, 它们利用压缩气体或使用电能和机械能来分散处方中的药物。这类装置更加复杂但便于使用, 可实现与呼吸气流无关的精确给药, 如辉瑞的Exubera®它含有压缩气体以雾化胰岛素干粉处方, 但其笨重的体型却未得到医患的认可。

然而, 干粉吸入装置的最新进展仍集中在可以帮助患者正确用药的主动型装置方面[13,16]。主动型干粉吸入装置通过预先注入压缩气体, 使用高频振动和电池电机等方法克服被动型吸入装置的吸气气流依赖性问题[17]。

4吸入粉雾剂的制备技术