药物化学02-1镇静催眠药b
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[B ] /[HB] log (pH pKa)
log1 (pH pKa) 解离率 _ 1 [B ] [HB] 1 log (pH pKa)
40
1
[B ]
巴比妥类的pKa与解离率
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 丙烯巴比妥 异戊巴比妥 戊巴比妥 己琐巴比妥
pKa 4.12 3.75 7.40 7.7 7.9 8.0 8.4 未解离 % 0.05 0.02 50 66.61 75.97 79.92 90.91
O
H N O N H
O N O O N H
O
O
51
不易氧化可长效
5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收
O H N O O N H
52
短效巴比妥的结构特点
O H N O O N H
O N H O H N O
5位取代基为支链 或不饱和 时，代谢迅速， 主要以代谢产物形式排出体外 。 镇静、催眠作用时间短
66
针对1，2位水解的研究
1 N 7 Cl 5 N 4 O 2
长时
中时
短时
异戊巴比妥 环己烯巴比妥 己锁巴比妥 硫喷妥钠
超短时
30
长效巴比妥
O H N O O N H
O O H N O N H
巴比妥
苯巴比妥
31
中效巴比妥
O H N O O
O
异戊巴比妥
N H
H N O N H
环己烯巴比妥
O
32
短效巴比妥
O H N O O
O
戊巴比妥
N H
H N O N H
33
环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代
12
发现
巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成和研究 约50种在市面上销售
O R1 5 R2 O H1 N O N 3 H
13
合成
反向合成法 典型反应法
O R1 R2 O
H N O N H
第二章 中枢神经系统药物
Central Nervous System Drugs
1
中枢神经系统
2
中枢神经的血脑屏障
3
第一节
镇静催眠药
Sedative-hypnotics
4
催眠药和镇静药
催眠药:
引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态 的药物。 1998年预计有2160万美国人患有 失眠， 在欧洲和日本为3070万
O H N O O N H
55
地西泮
N O
Diazepam
Cl
N
•安定 •苯甲二氮卓
56
结构与命名
1 N 7 Cl 5 N 4 O 2
1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro-1，3-dihydro-1-methyl-5phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2one
57
结构特点
1 N 7 Cl 5 O 2 N 4
苯二氮卓类
苯环和七元亚胺内酰胺环并合 的母核
58
发现-氯氮卓(利眠宁)
HN N Cl N
O
Chlordiazepoxide（Librium）， 第一个 临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失眠的药物 From bench
59
Chlordiazepoxide的结构简化
O R1 R2 O H N O N H O Hg(NO3)2 R1 R2 O N OH N HgNO3
O NH4OH R1 R2 O N
HgOH ONH4 N
24
硝酸银试液作用
硝酸银试液作用
银盐沉淀
O
O R R' O
H N O N H O
O AgNO3 R R' O H N OAg N O
H N OAg N
O R1 R2 O
H N O N H
14
巴比妥类药物的合成通法
丙二酸二乙酯的合成方法
O O O O R1Br CH3CH2ONa R1 O O O R2Br CH3CH2ONa O
O R1 R2 O O O NH2CONH2 CH3CH2ONa R1 R2
O
H N O N H
O
15
理化性质
1、酸性 2、水解性 3、鉴别反应 4、与金属离子反 应
O
H N1 O N H3
5 O
16
理化性质-酸性
O H N O O N H
O
H N OH N
O
pKa 7.9 溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液
17
异戊巴比妥钠
O H N OH N O O O NaOH H N ONa N
钠盐 易溶于水， 注射用药 水溶液 碱性 10% pH 9.5
N Cl
O
4,5
64
可逆性水解
N Cl N OHO H+ Cl N O O NH2
在体温和酸性条件下，4、5位间开环 在中性时，重新环合
65
体内的水解与开环
N Cl N OHO H+ Cl N O O NH2
在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环
4，5 开环，不影响 生物利用度
18
异戊巴比妥钠与酸反应
O H N ONa N O O H O H N O N H
水溶液 与酸性药物接触或吸收 CO2， 析出 沉淀
H2CO3
pKa 3.9，6.35
7.9
19
异戊巴比妥 pKa
理化性质-水解性
O R1 R2 O H N ONa + 2 H2O N R1 R2 O N H O NH2 + NaHCO3
Barbituric acid
5-Ethy l barbituric acid O N
R= -C2H5
O43
药物应有合适的解离度
分子态易于吸收及进入中枢发挥作用
Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分 别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快
27
临床应用
长时间催眠药 治疗癫痫大发作
28
药物代谢
部分在肝脏代谢 氧化成 5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外
O H N O O N H OH O Glu
29
其它巴比妥类药物
类型
O R1 5 R2 O H1 N O N 3 H
药物名称 巴比妥 司可巴比妥 苯巴比妥 戊巴比妥
41
巴比妥酸无活性
O R1 5 H O H1 N O N 3 H
pKa 巴比妥酸 苯巴比妥酸 4.12 3.75
未解离% 0.05 0.02
巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细 胞膜和血脑屏障
进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用
42
巴比妥酸易解离的解释
O H R O N H NH O R= -H O NH O N H O OHO N H R HO N OH N OH R HO N OH N O-
司可巴比妥
O
超短效巴比妥
O N O O N H
己锁巴比妥
O
H N SNa N
硫喷妥钠
O
34
巴比妥药物的构效关系
O R1 5 H O
H1 N O N 3 H
巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性
35
巴比妥药物的构效关系
O R1 5 R2 O H1 N O N 3 H
5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢----药物的理化性质 作用时间长短----药物的体内代谢速度
Cl
O . CH3SO4
Fe, HCl C2H5OH
O
NH Cl O ClCH2COCl C6H12
Cl
N O Cl
(CH2)6N4.HCl CH3OH
N Cl N
O
62
理化性质
1、水解性
1 N 7 Cl 5 N 4 O 2
63
理化性质-水解性
酰胺 烯胺
NH Cl 1,2 N N Cl O O NH2 Cl N O OH NH O O + H2N OH(Na)
10
结构与命名
O H N1 O 5 O N H3
5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H， 3H，5H）嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H， 3H，5H）-pyrimidinetrione
11
结构特点
O R1 5 R2 O H1 N O N 3 H
若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作 用。
49
Thiopental Sodium
O H N SNa N O
将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快
针尖麻醉
50
代谢与药物持续作用时间
易代谢 不易代谢
药物作用时间短 药物作用时间长
O
H N O N H
巴比妥类 苯二氮卓类
N
O
其它类
Cl
N
7
重点药物的学习内容
作用 和 代谢 结构 与命名 同类药物 构效关系
8
发现 合成
理化性质
主要学习内容
1. 异戊巴比妥 2. 地西泮
N O
O H N O O N H
Cl
N
9
异戊巴比妥 Amobarbital
O H N O O N H
am(yl) = 戊基
酰脲结构 易水解 其钠盐水溶液放置易水解
20
水解速度与温度
10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解
达22%
如于1℃贮存，二个月基本无变化
21
注射剂使用注意
为避免注射剂水解失效：
不能预先配制 ，进行加热灭菌 须制成粉针剂，临用时溶解
22
理化性质-鉴别反应
与金属离子反应（铜、汞、银） 与铜盐作用 紫色络合物 类似双缩脲反应
N Cl HNHN
N
N O NLeabharlann 氧和脒结构
不是活性的必要部分
Cl
O
结构简化发现本品
1 N 7 O 2 N 4
Cl
5
60
作用特点
较好的抗焦虑和镇静催眠作用
安全范围大
目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静 催眠药物
1 N 7 Cl 5 N 4 O 2
61
合成
N O Cl
N+
(CH3)2SO4 CH3C6H5
36
构效关系
（1）、解离常数 （2）、脂水分配系数 （3）、体内的代谢过程
37
药物的分子和离子形式
分子形式透过生物膜 离子形式产生作用
应有适当的解离度
38
解离度与药效的关系
影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢
39
•在生理pH7.4的条件下体内解离度
[RCOOH] lg pKa pH [RCOO ]
O
H N O N H
O N O O N H
O
44
脂水分配系数与作用的关系
一定的脂水分配系数
保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏 障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜
45
脂水分配系数
脂溶性和水溶性的相对大小
化合物在互不混溶的非水相和水相中分配 平衡后
P = C0/Cw
53
重点药物的学习内容
1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用 和 代谢 6，同类药物 7，构效关系
54
法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症
自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的产 品用于非癫痫适应症
苯巴比妥用于癫痫的疗效 无争议
但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人 的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症
非水相常用正辛醇
46
脂水分配系数与吸收
47
5位双取代基的总碳数
O H N O O N H
总碳数以4-8为最好
使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用
碳数超过8，作用产生过强。
48
起效快的结构特点
O N O O N H
在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增 加脂溶性 ，因此起效快。
R R' O
H N ON a N
O R R' O
H N N
O- Ag Na 2
NaO Na2CO3 R R' O N OAg N AgNO3
AgO R R' O
25
AgNO3
R R'
N OAg N
小结：结构与理化性质
2 水解性 O H N N H
酸性 1
O a,b,c O
鉴别反应
26
作用
作用于 网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能 使大脑皮层细胞兴奋性下降 产生镇静催眠及抗惊厥作用
O H N O O N H O H2O - Pyr R! R2 O O 2+ N N R1 R2 O O R2 R1 O N O N H H N O N Cu N
23
R1 R2
H N OH N
O R1 R2 O
H N N
O- + H+
N
Cu
硝酸汞试液作用
硝酸汞试液
白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中
5
催眠镇静与剂量的关系
小剂量 中等剂量 大剂量
过量
镇静
催眠
深度抑制 （麻醉）
死亡 （自杀）
苯巴比妥的用法 镇静 催眠 麻醉 口服 口服 肌注 0.015-0.03g 0.03-0.09g 0.1-0.2g 一日三次 睡前服 术前1/2-1小 时
6
镇静催眠药的分类
按化学结构
O H N O O N H
log1 (pH pKa) 解离率 _ 1 [B ] [HB] 1 log (pH pKa)
40
1
[B ]
巴比妥类的pKa与解离率
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 丙烯巴比妥 异戊巴比妥 戊巴比妥 己琐巴比妥
pKa 4.12 3.75 7.40 7.7 7.9 8.0 8.4 未解离 % 0.05 0.02 50 66.61 75.97 79.92 90.91
O
H N O N H
O N O O N H
O
O
51
不易氧化可长效
5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收
O H N O O N H
52
短效巴比妥的结构特点
O H N O O N H
O N H O H N O
5位取代基为支链 或不饱和 时，代谢迅速， 主要以代谢产物形式排出体外 。 镇静、催眠作用时间短
66
针对1，2位水解的研究
1 N 7 Cl 5 N 4 O 2
长时
中时
短时
异戊巴比妥 环己烯巴比妥 己锁巴比妥 硫喷妥钠
超短时
30
长效巴比妥
O H N O O N H
O O H N O N H
巴比妥
苯巴比妥
31
中效巴比妥
O H N O O
O
异戊巴比妥
N H
H N O N H
环己烯巴比妥
O
32
短效巴比妥
O H N O O
O
戊巴比妥
N H
H N O N H
33
环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代
12
发现
巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成和研究 约50种在市面上销售
O R1 5 R2 O H1 N O N 3 H
13
合成
反向合成法 典型反应法
O R1 R2 O
H N O N H
第二章 中枢神经系统药物
Central Nervous System Drugs
1
中枢神经系统
2
中枢神经的血脑屏障
3
第一节
镇静催眠药
Sedative-hypnotics
4
催眠药和镇静药
催眠药:
引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态 的药物。 1998年预计有2160万美国人患有 失眠， 在欧洲和日本为3070万
O H N O O N H
55
地西泮
N O
Diazepam
Cl
N
•安定 •苯甲二氮卓
56
结构与命名
1 N 7 Cl 5 N 4 O 2
1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro-1，3-dihydro-1-methyl-5phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2one
57
结构特点
1 N 7 Cl 5 O 2 N 4
苯二氮卓类
苯环和七元亚胺内酰胺环并合 的母核
58
发现-氯氮卓(利眠宁)
HN N Cl N
O
Chlordiazepoxide（Librium）， 第一个 临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失眠的药物 From bench
59
Chlordiazepoxide的结构简化
O R1 R2 O H N O N H O Hg(NO3)2 R1 R2 O N OH N HgNO3
O NH4OH R1 R2 O N
HgOH ONH4 N
24
硝酸银试液作用
硝酸银试液作用
银盐沉淀
O
O R R' O
H N O N H O
O AgNO3 R R' O H N OAg N O
H N OAg N
O R1 R2 O
H N O N H
14
巴比妥类药物的合成通法
丙二酸二乙酯的合成方法
O O O O R1Br CH3CH2ONa R1 O O O R2Br CH3CH2ONa O
O R1 R2 O O O NH2CONH2 CH3CH2ONa R1 R2
O
H N O N H
O
15
理化性质
1、酸性 2、水解性 3、鉴别反应 4、与金属离子反 应
O
H N1 O N H3
5 O
16
理化性质-酸性
O H N O O N H
O
H N OH N
O
pKa 7.9 溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液
17
异戊巴比妥钠
O H N OH N O O O NaOH H N ONa N
钠盐 易溶于水， 注射用药 水溶液 碱性 10% pH 9.5
N Cl
O
4,5
64
可逆性水解
N Cl N OHO H+ Cl N O O NH2
在体温和酸性条件下，4、5位间开环 在中性时，重新环合
65
体内的水解与开环
N Cl N OHO H+ Cl N O O NH2
在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环
4，5 开环，不影响 生物利用度
18
异戊巴比妥钠与酸反应
O H N ONa N O O H O H N O N H
水溶液 与酸性药物接触或吸收 CO2， 析出 沉淀
H2CO3
pKa 3.9，6.35
7.9
19
异戊巴比妥 pKa
理化性质-水解性
O R1 R2 O H N ONa + 2 H2O N R1 R2 O N H O NH2 + NaHCO3
Barbituric acid
5-Ethy l barbituric acid O N
R= -C2H5
O43
药物应有合适的解离度
分子态易于吸收及进入中枢发挥作用
Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分 别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快
27
临床应用
长时间催眠药 治疗癫痫大发作
28
药物代谢
部分在肝脏代谢 氧化成 5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外
O H N O O N H OH O Glu
29
其它巴比妥类药物
类型
O R1 5 R2 O H1 N O N 3 H
药物名称 巴比妥 司可巴比妥 苯巴比妥 戊巴比妥
41
巴比妥酸无活性
O R1 5 H O H1 N O N 3 H
pKa 巴比妥酸 苯巴比妥酸 4.12 3.75
未解离% 0.05 0.02
巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细 胞膜和血脑屏障
进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用
42
巴比妥酸易解离的解释
O H R O N H NH O R= -H O NH O N H O OHO N H R HO N OH N OH R HO N OH N O-
司可巴比妥
O
超短效巴比妥
O N O O N H
己锁巴比妥
O
H N SNa N
硫喷妥钠
O
34
巴比妥药物的构效关系
O R1 5 H O
H1 N O N 3 H
巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性
35
巴比妥药物的构效关系
O R1 5 R2 O H1 N O N 3 H
5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢----药物的理化性质 作用时间长短----药物的体内代谢速度
Cl
O . CH3SO4
Fe, HCl C2H5OH
O
NH Cl O ClCH2COCl C6H12
Cl
N O Cl
(CH2)6N4.HCl CH3OH
N Cl N
O
62
理化性质
1、水解性
1 N 7 Cl 5 N 4 O 2
63
理化性质-水解性
酰胺 烯胺
NH Cl 1,2 N N Cl O O NH2 Cl N O OH NH O O + H2N OH(Na)
10
结构与命名
O H N1 O 5 O N H3
5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H， 3H，5H）嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H， 3H，5H）-pyrimidinetrione
11
结构特点
O R1 5 R2 O H1 N O N 3 H
若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作 用。
49
Thiopental Sodium
O H N SNa N O
将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快
针尖麻醉
50
代谢与药物持续作用时间
易代谢 不易代谢
药物作用时间短 药物作用时间长
O
H N O N H
巴比妥类 苯二氮卓类
N
O
其它类
Cl
N
7
重点药物的学习内容
作用 和 代谢 结构 与命名 同类药物 构效关系
8
发现 合成
理化性质
主要学习内容
1. 异戊巴比妥 2. 地西泮
N O
O H N O O N H
Cl
N
9
异戊巴比妥 Amobarbital
O H N O O N H
am(yl) = 戊基
酰脲结构 易水解 其钠盐水溶液放置易水解
20
水解速度与温度
10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解
达22%
如于1℃贮存，二个月基本无变化
21
注射剂使用注意
为避免注射剂水解失效：
不能预先配制 ，进行加热灭菌 须制成粉针剂，临用时溶解
22
理化性质-鉴别反应
与金属离子反应（铜、汞、银） 与铜盐作用 紫色络合物 类似双缩脲反应
N Cl HNHN
N
N O NLeabharlann 氧和脒结构
不是活性的必要部分
Cl
O
结构简化发现本品
1 N 7 O 2 N 4
Cl
5
60
作用特点
较好的抗焦虑和镇静催眠作用
安全范围大
目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静 催眠药物
1 N 7 Cl 5 N 4 O 2
61
合成
N O Cl
N+
(CH3)2SO4 CH3C6H5
36
构效关系
（1）、解离常数 （2）、脂水分配系数 （3）、体内的代谢过程
37
药物的分子和离子形式
分子形式透过生物膜 离子形式产生作用
应有适当的解离度
38
解离度与药效的关系
影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢
39
•在生理pH7.4的条件下体内解离度
[RCOOH] lg pKa pH [RCOO ]
O
H N O N H
O N O O N H
O
44
脂水分配系数与作用的关系
一定的脂水分配系数
保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏 障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜
45
脂水分配系数
脂溶性和水溶性的相对大小
化合物在互不混溶的非水相和水相中分配 平衡后
P = C0/Cw
53
重点药物的学习内容
1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用 和 代谢 6，同类药物 7，构效关系
54
法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症
自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的产 品用于非癫痫适应症
苯巴比妥用于癫痫的疗效 无争议
但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人 的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症
非水相常用正辛醇
46
脂水分配系数与吸收
47
5位双取代基的总碳数
O H N O O N H
总碳数以4-8为最好
使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用
碳数超过8，作用产生过强。
48
起效快的结构特点
O N O O N H
在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增 加脂溶性 ，因此起效快。
R R' O
H N ON a N
O R R' O
H N N
O- Ag Na 2
NaO Na2CO3 R R' O N OAg N AgNO3
AgO R R' O
25
AgNO3
R R'
N OAg N
小结：结构与理化性质
2 水解性 O H N N H
酸性 1
O a,b,c O
鉴别反应
26
作用
作用于 网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能 使大脑皮层细胞兴奋性下降 产生镇静催眠及抗惊厥作用
O H N O O N H O H2O - Pyr R! R2 O O 2+ N N R1 R2 O O R2 R1 O N O N H H N O N Cu N
23
R1 R2
H N OH N
O R1 R2 O
H N N
O- + H+
N
Cu
硝酸汞试液作用
硝酸汞试液
白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中
5
催眠镇静与剂量的关系
小剂量 中等剂量 大剂量
过量
镇静
催眠
深度抑制 （麻醉）
死亡 （自杀）
苯巴比妥的用法 镇静 催眠 麻醉 口服 口服 肌注 0.015-0.03g 0.03-0.09g 0.1-0.2g 一日三次 睡前服 术前1/2-1小 时
6
镇静催眠药的分类
按化学结构
O H N O O N H