两种布洛芬缓释制剂在健康人体内的药物动力...
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药代动力学. 中国药学杂志, 1994, 29 (5) : 287 3 John G, W agner, Kenneth S, et al. Pharm acok inetics of
ibup rofen in m an ab so rp tion and d ispo sition. J Pharm a2
19. 7±8. 2 18. 8±7. 1
15. 8±5. 0 13. 4±5. 1
10. 3±3. 6 9. 0±4. 3
5. 9±3. 0 5. 5±3. 2
3. 4±1. 9 2. 4±1. 3
2. 2±1. 6 1. 1±0. 6
0. 8±0. 3
胶 囊
单剂量
多剂量
4. 6±2. 5
1. 3±1. 2 5. 6±2. 5
布洛芬是消炎镇痛药, 主要用于风湿性关 节炎, 其消炎镇痛作用与乙酰水杨酸和保泰松 相似, 比对乙酰氨基酚好。目前临床上主要用其 普通片和缓释胶囊剂, 为了更好地发挥其疗效 且更方便病人的用药, 本文对其缓释片在健康 志愿者体内的药物动力学进行了研究。①
1 材料 1. 1 仪器 W a ters 510 泵和 486 紫外检测 器, SP 色谱数据处理机。 1. 2 试药 布洛芬标准品 (山东新华制药厂生 产, 批号: 950802, 纯度: 99. 8% ) ; 内标保泰松标 准品 (上海十九制药厂生产, 批号: S10103) ; 布 洛芬缓释胶囊 (市售芬必得, 由天津中美史克制 药有限公司生产, 批号: 960705, 规格: 300 m g 粒) ; 布洛芬缓释片 (上海黄河利亚制药有限公 司生产, 批号: 960201, 规格: 300 m g 片) ; 试验 用甲醇和乙腈为色谱纯, 其他试剂均为分析纯。 2 测定方法 2. 1 色谱条件 L ich ro so rb C18柱 (10 Λm , 200 ×4. 6 mm ) (H P 公司) ; C18预柱 (10 Λm , 大连化 物所) ; 流动相: 甲醇∶0. 02 m o l·L - 1磷酸二氢 钾∶乙腈= 65∶30∶5, 流速: 1. 0 m l·m in- 1; 检测波长: 225 nm , 灵敏度: 0. 01 AU FS, 纸速: 0. 25 cm ·m in- 1; 布洛芬和内标的保留时间分 别为: 8. 6和5. 6 m in。 2. 2 血清样品处理 取血清0. 25 m l, 加内标 (0. 1 m g·m l- 1甲醇液) 50 Λl, 混匀, 用0. 45 m l
3. 3 多剂量给药 10 名健康受试者随机分为
① 3 上海药品质量标准研究所
·291·
两组, 每天晨 7 时和晚 7 时分别口服 600 m g 片 剂或胶囊连服 6 d。于服药后第 4, 5, 6 天晨服药 前及服药后 3 h [1～ 4 ], 分别抽静脉血 2 m l, 测定 谷、峰浓度, 并于第 7 天晨服药前及服药后0. 5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 24 h 抽血, 测定血 药浓度。 两周后交叉给予另一制剂。 3. 4 数据处理 血药浓度用 3P 87 药物动力 学程序包进行拟合计算药物动力学参数。 药物
食 12 h 后于次日早晨空腹给药, 服药后 4 h 给 予统一的低脂餐。
3. 2 单剂量给药 10 名健康受试者随机分为 两组, 分别口服单剂量 600 m g 片剂或胶囊, 服 药前及服药后0. 5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15 h 抽静脉血 2 m l。离心分离后置低温冰箱保存至 分析。 两周后交叉给予另一制剂。
0. 8
0. 29
5. 5
胶囊 xθ 0. 33
0. 7
1. 4
2. 6
3. 2
23. 8
38. 7 163. 2
1. 2 3. 3 3. 9 12. 6
0. 3 1. 42
s 0. 11
0. 3
1. 2
1. 0
0. 5
4. 4
44. 7
1. 0 4. 3
参数 t 0. 217
0. 49
0. 715 0. 367
片剂 3. 4 25. 4 3. 0 25. 1 4. 0 27. 5
2. 7
9. 2 2. 0
8. 2 2. 0
7. 1
胶囊 6. 2 25. 2 4. 3 25. 5 3. 9 24. 5
5. 9
7. 6 2. 2
6. 2 2. 3
6. 0
剂后的血药浓度见表 1。
4. 3 多剂量给药后第 4, 5, 6 天两种制剂的谷、
中国医院药学杂志 1998 年第 18 卷第 7 期
甲醇沉淀提取, 取上清液 20 Λl 进样。 2. 3 标准曲线 用 2 m g·m l- 1甲醇标准贮备 液配成浓度为0. 2, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 40 Λg ·m l- 1的系列溶液。按上述方法提取后进样, 以 布洛芬和内标的峰面积比 (X ) 对布洛芬血清浓 度 回 归 得 方 程 为: C = 23. 22 X + 0. 11, r = 0. 999 4。故本法中布洛芬在0. 2～ 40 Λg·m l- 1 浓度范围内线性关系良好。最低检测浓度为0. 2 Λg·m l- 1, 最低检测限为1. 3 m g (S N ≥2)。 2. 4 回收率 本法的平均回收率为99. 9% ± 3. 0% , 日 内 和 日 间 的 R SD 分 别 为 4. 6% ± 1. 5% (n= 5) 和4. 1% ±2. 2% (n= 5)。 3 两种制剂的药物动力学比较 3. 1 受试对象 10 名健康男性受试者, 年龄 22. 3±0. 8岁, 体重65. 6±0. 4 kg, 身高173. 2± 5. 4 cm。本次试验前一个月内未服用任何药物, 试验过程中禁忌烟、酒、茶。 受试者在试验前禁
14: 59
(1997 年 10 月 8 日收稿)
阿奇霉素健康人体药物动力学及相对生物利用度研究
乔海灵 张莉蓉 张启堂 贾琳静 刘凤芝 朱振峰 马统勋
(河南医科大学临床药理学教研室 郑州 450052)
cok inetics B iop harm , 1984, 12: 381 4 Stead JA , F reem an M , Jonh EG, et al. Ibup rofen tab lets
d isso lu tion and b ioavailab ility stud ies. In t J Pharm , 1983,
动力学参数之间的统计分析采用ND ST 程序 包单侧 t 检验计算。 4 结果 4. 1 布洛芬和内标经提取后的色谱图见图 1。
峰浓度见表 2。
4. 4 健康受试者口服单剂量和多剂量两种制
剂后的药物动力学参数比较, 及多剂量给药后
两种制剂的波动系数比较见表 3。
表 1 健康受试者口服单剂量和多剂量两种制剂后的 血药浓度 (Λg·m l- 1) (xθ±s)
时间 h 0 0. 5 1 2 3 4 5 6 8 10 12 15 24
片 剂
单剂量
多剂量
4. 4±2. 1
1. 5±1. 3 4. 8±2. 1
3. 0±3. 0 7. 4±4. 3
11. 2±7. 2 15. 7±7. 2
19. 7±5. 8 26. 2±5. 1
22. 3±6. 4 24. 4±7. 4
杂质及内标峰的分离很好, 其回收率高, 精密度 好, 说明本测定方法准确可靠。 5. 2 从表 1 可以看出, 布洛芬片剂和胶囊的血 药浓度基本相同, 药2时曲线一致, 说明两种制 剂在健康志愿者体内的吸收和消除是相似的。 表 2 的数据表明, 布洛芬两种制剂在连续给药 第 4～ 6 天已基本达稳态, 谷浓度的变化较小, 说明两种缓释制剂具有比较理想的缓释特性, 减少了给药次数, 为患者的给药带来很大方便。 5. 3 布洛芬血药浓度经 3P 87 程序拟合符合 开放性二室模型, 其片剂和胶囊的主要药物动 力 学 参 数 基 本 相 似, 且 与 文 献 报 道 基 本 一 致[1～ 4 ], 3 h 左右达峰, 其 t1 2 为 3～ 5 h , 说明药
0. 385
比较 P 0. 82
0. 65
0. 52
0. 73
0. 71
0. 2多剂量两种制 剂后的药2时曲线 (图略)。
·292·
5 讨论 5. 1 在所建立的色谱条件下, 布洛芬与血清中
中国医院药学杂志 1998 年第 18 卷第 7 期
·实验研究·
两种布洛芬缓释制剂在健康人体内的药物动力学
李雪宁 张震宇3 徐 颐 陈秋潮 (上海医科大学附属中山医院 上海 200032)
摘要 目的: 本文对布洛芬缓释片和胶囊在健康志愿者中的药物动力学进行研究。方法: 建立了一个测定人血中布 洛芬的高效液相色谱法。 结果: 口服单剂量 600 m g 片剂和胶囊的 A U C 分别为150. 2±34. 8和151. 8±34. 5 Λg·h ·m l- 1; Cmax分别为22. 7±5. 3和22. 2±3. 9 Λg·m l- 1; T max分别为3. 5±0. 7和3. 8±0. 8 h。口服多剂量 600 m g 达稳 态后片剂和胶囊的A U C 分别为156. 0±38. 7和163. 2±44. 7 Λg·h·m l- 1; Cmax分别为24. 6±5. 5和23. 8±4. 4 Λg· m l- 1; T max分别为3. 02±0. 29和3. 2±0. 5 h。达稳态后片剂和胶囊的波动系数分别为1. 4±0. 3和1. 42±0. 23。经统 计学处理, 上述各参数间差异均无显著性 (P > 0. 05)。结论: 双单侧 t 检验 (ND ST 程序) 的结果表明, 布洛芬两种缓 释制剂具有生物等效性。 关键词 布洛芬, 缓释制剂, 药物动力学, 高效液相色谱法
3. 5
22. 7
150. 2
4. 2 14. 8 98. 9
s 0. 12
0. 9
0. 4
0. 9
0. 7
5. 3
胶囊 xθ 0. 40
0. 58
1. 3
2. 3
3. 8
22. 2
34. 8 151. 8
1. 2 7. 2 9. 0 4. 1 12. 0
s 0. 24
0. 29
1. 1
0. 5
0. 8
表 3 单剂量和多剂量两种布洛芬制剂的药物动力学参数比较 (xθ±s)
剂量 剂型 单剂 片剂 xθ
Ke h- 1 0. 33
Ka
T 1 2 (K a) T 1 2 (K e)
Tm
Cm
AUC
CL F V F
F
FI
h- 1
h
h
h
Λg·m l- 1 Λg·h·m l- 1 S
L
%
1. 0
0. 4
2. 6
3. 5±2. 0 3. 0±1. 6
2. 1±1. 2 1. 5±1. 1
1. 4±0. 9
表 2 多剂量给药后第 4, 5, 6 天两种制剂的谷、峰浓度 (Λg·m l- 1) (xθ±s)
剂型
第4天
谷
峰
第5天
谷
峰
第6天
谷
峰
图 1 布洛芬和内标经提取后的色谱图 (1) 布洛芬 (2) 内标
4. 2 健康受试者口服单剂量和多剂量两种制
4. 0
34. 5
1. 0 4. 2
参数 t
1. 531
1. 007 0. 953 0. 262
0. 101
比较 P
0. 15
0. 32
0. 45
0. 8
0. 95
多剂 片剂 xθ 0. 36
0. 7
1. 2
2. 4
3. 02 24. 6
15. 6
4. 1 11. 9
1. 4
s 0. 11
0. 5
0. 9
物在体内缓慢释放, 两种制剂的药物动力学参
数经统计学处理均无显著性差异 (P > 0. 05) , 说明片剂和胶囊两种制剂具有生物等效性, 这
为药物的剂型改变提供了理论依据。
参考文献 1 余 琛, 陈秋潮, 洪有采等. 反相高效液相色谱法测定血清
布洛芬含量. 药物分析杂志, 1991, 4: 34 2 刘昌孝, 顾以保, 应允明. 布洛芬缓释胶囊的生物利用度和
4. 6±3. 4 8. 0±4. 0
9. 1±6. 5 15. 3±5. 0
18. 2±5. 2 23. 8±7. 2
21. 1±4. 4 24. 4±6. 6
21. 5±6. 7 18. 7±5. 8
16. 4±4. 0 15. 2±4. 7
11. 2±3. 6 9. 5±3. 3
6. 2±2. 8 6. 4±3. 3
ibup rofen in m an ab so rp tion and d ispo sition. J Pharm a2
19. 7±8. 2 18. 8±7. 1
15. 8±5. 0 13. 4±5. 1
10. 3±3. 6 9. 0±4. 3
5. 9±3. 0 5. 5±3. 2
3. 4±1. 9 2. 4±1. 3
2. 2±1. 6 1. 1±0. 6
0. 8±0. 3
胶 囊
单剂量
多剂量
4. 6±2. 5
1. 3±1. 2 5. 6±2. 5
布洛芬是消炎镇痛药, 主要用于风湿性关 节炎, 其消炎镇痛作用与乙酰水杨酸和保泰松 相似, 比对乙酰氨基酚好。目前临床上主要用其 普通片和缓释胶囊剂, 为了更好地发挥其疗效 且更方便病人的用药, 本文对其缓释片在健康 志愿者体内的药物动力学进行了研究。①
1 材料 1. 1 仪器 W a ters 510 泵和 486 紫外检测 器, SP 色谱数据处理机。 1. 2 试药 布洛芬标准品 (山东新华制药厂生 产, 批号: 950802, 纯度: 99. 8% ) ; 内标保泰松标 准品 (上海十九制药厂生产, 批号: S10103) ; 布 洛芬缓释胶囊 (市售芬必得, 由天津中美史克制 药有限公司生产, 批号: 960705, 规格: 300 m g 粒) ; 布洛芬缓释片 (上海黄河利亚制药有限公 司生产, 批号: 960201, 规格: 300 m g 片) ; 试验 用甲醇和乙腈为色谱纯, 其他试剂均为分析纯。 2 测定方法 2. 1 色谱条件 L ich ro so rb C18柱 (10 Λm , 200 ×4. 6 mm ) (H P 公司) ; C18预柱 (10 Λm , 大连化 物所) ; 流动相: 甲醇∶0. 02 m o l·L - 1磷酸二氢 钾∶乙腈= 65∶30∶5, 流速: 1. 0 m l·m in- 1; 检测波长: 225 nm , 灵敏度: 0. 01 AU FS, 纸速: 0. 25 cm ·m in- 1; 布洛芬和内标的保留时间分 别为: 8. 6和5. 6 m in。 2. 2 血清样品处理 取血清0. 25 m l, 加内标 (0. 1 m g·m l- 1甲醇液) 50 Λl, 混匀, 用0. 45 m l
3. 3 多剂量给药 10 名健康受试者随机分为
① 3 上海药品质量标准研究所
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两组, 每天晨 7 时和晚 7 时分别口服 600 m g 片 剂或胶囊连服 6 d。于服药后第 4, 5, 6 天晨服药 前及服药后 3 h [1～ 4 ], 分别抽静脉血 2 m l, 测定 谷、峰浓度, 并于第 7 天晨服药前及服药后0. 5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 24 h 抽血, 测定血 药浓度。 两周后交叉给予另一制剂。 3. 4 数据处理 血药浓度用 3P 87 药物动力 学程序包进行拟合计算药物动力学参数。 药物
食 12 h 后于次日早晨空腹给药, 服药后 4 h 给 予统一的低脂餐。
3. 2 单剂量给药 10 名健康受试者随机分为 两组, 分别口服单剂量 600 m g 片剂或胶囊, 服 药前及服药后0. 5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15 h 抽静脉血 2 m l。离心分离后置低温冰箱保存至 分析。 两周后交叉给予另一制剂。
0. 8
0. 29
5. 5
胶囊 xθ 0. 33
0. 7
1. 4
2. 6
3. 2
23. 8
38. 7 163. 2
1. 2 3. 3 3. 9 12. 6
0. 3 1. 42
s 0. 11
0. 3
1. 2
1. 0
0. 5
4. 4
44. 7
1. 0 4. 3
参数 t 0. 217
0. 49
0. 715 0. 367
片剂 3. 4 25. 4 3. 0 25. 1 4. 0 27. 5
2. 7
9. 2 2. 0
8. 2 2. 0
7. 1
胶囊 6. 2 25. 2 4. 3 25. 5 3. 9 24. 5
5. 9
7. 6 2. 2
6. 2 2. 3
6. 0
剂后的血药浓度见表 1。
4. 3 多剂量给药后第 4, 5, 6 天两种制剂的谷、
中国医院药学杂志 1998 年第 18 卷第 7 期
甲醇沉淀提取, 取上清液 20 Λl 进样。 2. 3 标准曲线 用 2 m g·m l- 1甲醇标准贮备 液配成浓度为0. 2, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 40 Λg ·m l- 1的系列溶液。按上述方法提取后进样, 以 布洛芬和内标的峰面积比 (X ) 对布洛芬血清浓 度 回 归 得 方 程 为: C = 23. 22 X + 0. 11, r = 0. 999 4。故本法中布洛芬在0. 2～ 40 Λg·m l- 1 浓度范围内线性关系良好。最低检测浓度为0. 2 Λg·m l- 1, 最低检测限为1. 3 m g (S N ≥2)。 2. 4 回收率 本法的平均回收率为99. 9% ± 3. 0% , 日 内 和 日 间 的 R SD 分 别 为 4. 6% ± 1. 5% (n= 5) 和4. 1% ±2. 2% (n= 5)。 3 两种制剂的药物动力学比较 3. 1 受试对象 10 名健康男性受试者, 年龄 22. 3±0. 8岁, 体重65. 6±0. 4 kg, 身高173. 2± 5. 4 cm。本次试验前一个月内未服用任何药物, 试验过程中禁忌烟、酒、茶。 受试者在试验前禁
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(1997 年 10 月 8 日收稿)
阿奇霉素健康人体药物动力学及相对生物利用度研究
乔海灵 张莉蓉 张启堂 贾琳静 刘凤芝 朱振峰 马统勋
(河南医科大学临床药理学教研室 郑州 450052)
cok inetics B iop harm , 1984, 12: 381 4 Stead JA , F reem an M , Jonh EG, et al. Ibup rofen tab lets
d isso lu tion and b ioavailab ility stud ies. In t J Pharm , 1983,
动力学参数之间的统计分析采用ND ST 程序 包单侧 t 检验计算。 4 结果 4. 1 布洛芬和内标经提取后的色谱图见图 1。
峰浓度见表 2。
4. 4 健康受试者口服单剂量和多剂量两种制
剂后的药物动力学参数比较, 及多剂量给药后
两种制剂的波动系数比较见表 3。
表 1 健康受试者口服单剂量和多剂量两种制剂后的 血药浓度 (Λg·m l- 1) (xθ±s)
时间 h 0 0. 5 1 2 3 4 5 6 8 10 12 15 24
片 剂
单剂量
多剂量
4. 4±2. 1
1. 5±1. 3 4. 8±2. 1
3. 0±3. 0 7. 4±4. 3
11. 2±7. 2 15. 7±7. 2
19. 7±5. 8 26. 2±5. 1
22. 3±6. 4 24. 4±7. 4
杂质及内标峰的分离很好, 其回收率高, 精密度 好, 说明本测定方法准确可靠。 5. 2 从表 1 可以看出, 布洛芬片剂和胶囊的血 药浓度基本相同, 药2时曲线一致, 说明两种制 剂在健康志愿者体内的吸收和消除是相似的。 表 2 的数据表明, 布洛芬两种制剂在连续给药 第 4～ 6 天已基本达稳态, 谷浓度的变化较小, 说明两种缓释制剂具有比较理想的缓释特性, 减少了给药次数, 为患者的给药带来很大方便。 5. 3 布洛芬血药浓度经 3P 87 程序拟合符合 开放性二室模型, 其片剂和胶囊的主要药物动 力 学 参 数 基 本 相 似, 且 与 文 献 报 道 基 本 一 致[1～ 4 ], 3 h 左右达峰, 其 t1 2 为 3～ 5 h , 说明药
0. 385
比较 P 0. 82
0. 65
0. 52
0. 73
0. 71
0. 2多剂量两种制 剂后的药2时曲线 (图略)。
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5 讨论 5. 1 在所建立的色谱条件下, 布洛芬与血清中
中国医院药学杂志 1998 年第 18 卷第 7 期
·实验研究·
两种布洛芬缓释制剂在健康人体内的药物动力学
李雪宁 张震宇3 徐 颐 陈秋潮 (上海医科大学附属中山医院 上海 200032)
摘要 目的: 本文对布洛芬缓释片和胶囊在健康志愿者中的药物动力学进行研究。方法: 建立了一个测定人血中布 洛芬的高效液相色谱法。 结果: 口服单剂量 600 m g 片剂和胶囊的 A U C 分别为150. 2±34. 8和151. 8±34. 5 Λg·h ·m l- 1; Cmax分别为22. 7±5. 3和22. 2±3. 9 Λg·m l- 1; T max分别为3. 5±0. 7和3. 8±0. 8 h。口服多剂量 600 m g 达稳 态后片剂和胶囊的A U C 分别为156. 0±38. 7和163. 2±44. 7 Λg·h·m l- 1; Cmax分别为24. 6±5. 5和23. 8±4. 4 Λg· m l- 1; T max分别为3. 02±0. 29和3. 2±0. 5 h。达稳态后片剂和胶囊的波动系数分别为1. 4±0. 3和1. 42±0. 23。经统 计学处理, 上述各参数间差异均无显著性 (P > 0. 05)。结论: 双单侧 t 检验 (ND ST 程序) 的结果表明, 布洛芬两种缓 释制剂具有生物等效性。 关键词 布洛芬, 缓释制剂, 药物动力学, 高效液相色谱法
3. 5
22. 7
150. 2
4. 2 14. 8 98. 9
s 0. 12
0. 9
0. 4
0. 9
0. 7
5. 3
胶囊 xθ 0. 40
0. 58
1. 3
2. 3
3. 8
22. 2
34. 8 151. 8
1. 2 7. 2 9. 0 4. 1 12. 0
s 0. 24
0. 29
1. 1
0. 5
0. 8
表 3 单剂量和多剂量两种布洛芬制剂的药物动力学参数比较 (xθ±s)
剂量 剂型 单剂 片剂 xθ
Ke h- 1 0. 33
Ka
T 1 2 (K a) T 1 2 (K e)
Tm
Cm
AUC
CL F V F
F
FI
h- 1
h
h
h
Λg·m l- 1 Λg·h·m l- 1 S
L
%
1. 0
0. 4
2. 6
3. 5±2. 0 3. 0±1. 6
2. 1±1. 2 1. 5±1. 1
1. 4±0. 9
表 2 多剂量给药后第 4, 5, 6 天两种制剂的谷、峰浓度 (Λg·m l- 1) (xθ±s)
剂型
第4天
谷
峰
第5天
谷
峰
第6天
谷
峰
图 1 布洛芬和内标经提取后的色谱图 (1) 布洛芬 (2) 内标
4. 2 健康受试者口服单剂量和多剂量两种制
4. 0
34. 5
1. 0 4. 2
参数 t
1. 531
1. 007 0. 953 0. 262
0. 101
比较 P
0. 15
0. 32
0. 45
0. 8
0. 95
多剂 片剂 xθ 0. 36
0. 7
1. 2
2. 4
3. 02 24. 6
15. 6
4. 1 11. 9
1. 4
s 0. 11
0. 5
0. 9
物在体内缓慢释放, 两种制剂的药物动力学参
数经统计学处理均无显著性差异 (P > 0. 05) , 说明片剂和胶囊两种制剂具有生物等效性, 这
为药物的剂型改变提供了理论依据。
参考文献 1 余 琛, 陈秋潮, 洪有采等. 反相高效液相色谱法测定血清
布洛芬含量. 药物分析杂志, 1991, 4: 34 2 刘昌孝, 顾以保, 应允明. 布洛芬缓释胶囊的生物利用度和
4. 6±3. 4 8. 0±4. 0
9. 1±6. 5 15. 3±5. 0
18. 2±5. 2 23. 8±7. 2
21. 1±4. 4 24. 4±6. 6
21. 5±6. 7 18. 7±5. 8
16. 4±4. 0 15. 2±4. 7
11. 2±3. 6 9. 5±3. 3
6. 2±2. 8 6. 4±3. 3