第五章_药物代谢

▪ 对于一些通过代谢产生活性的前体药物， 则由于诱导作用，使药理作用加快加强或 产生毒副作用。
三 其他因素
（一） 食物 1、糖、蛋白质和脂肪的影响 磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。 蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性。 2、金属元素的影响
钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少。 3、维生素的影响
仅在严重缺乏时才表现出来。
（二） 环境
第五节 药物代谢研究方法
一、体外代谢研究方法 1.优缺点： ①简单方便快速，适于大批量药物的筛选。 ②排除体内许多干扰因素，直接观察代谢酶
对底物的选择性代谢，为体内研究提供线 索和依据。 ③适用于一些体内代谢转化率低且缺乏灵敏 检测手段的药物。
④不需要耗费大量的样品和实验动物， 费用低。 ⑤但可能与体内代谢情况不一样，不能 完全代替体内。
如：左旋多巴 金森病
多巴胺（多巴脱羧酶）治疗帕
6.鼻粘膜——代谢酶活性低，是挥发性物质进入 体内最初的接触部位
如：烟草中二乙基亚硝胺代谢产生毒性癌变
7.肾脏——分布着细胞色素P-450的单氧化酶和前 列腺素过氧化物合成酶。
※
第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类： ➢ 第一相反应 包括氧化、还原和水解反应代谢
2、硫酸结合
形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。
3、甘氨酸结合
羧酸＋甘氨酸 结合物
4、乙酰化
凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均 可发生此反应。需乙酰化酶参与
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物 甲基化 极性小、水溶性
五、首过效应与肝提取率
首过效应：吸收过程中，药物在消化道 和肝脏中发生生物转化作用，使部分药物 被代谢，最终进入体循环的原形药物量减 少，使得药物的生物利用度明显降低。
性，导致不同异构体显示明显的代
谢差异。
例：美芬妥英
S型
R型
CNS消除t 1/2: 2.13 h 血中比例： 75%
76 h 25%
（五）药物的相互作用
酶抑制剂(inhibitor)：使代谢减慢的物质。 酶诱导剂(inducer)：使代谢加快的物质。 注意：重复给药和合并用药后，药物对代
谢酶的抑制和促进作用。
促进药物代谢，称酶诱导。 ➢ 引起诱导的化合物称诱导剂。
例（1）：苯妥英钠可促进苯妥英钠、华法林、 氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢。
例（2）：左旋多巴不能同VitB6合用，原因？ 注意：酶诱导可导致药物临床疗效降低，产生耐
受性。
▪ 酶诱导的结果是促进药物的代谢，通常可 降低大多数药物的药理作用，包括诱导剂 本身和一些同时应用的药物。
1 离体肝灌流法 ➢不破坏肝细胞，在一定时间内保持肝脏的
正常生理功能。 ➢具有器官水平的优势，兼具体外实验和整
体动物实验的优点。 ➢能解决其他肝外代谢模型和整体实验中不
能满意解决的问题。
2 整体肝灌流法： ➢动物在麻醉状态下，开腹，将肝组织分离 移至体外并保持37℃。 ➢灌流液经门静脉插管进入肝脏，由出肝静 脉插管回到循环泵中，连续循环。
（二）药物代谢的部位
1.肝——肝细胞微粒体中有代谢酶； 肝脏血流量大，药物大量分布 肝脏是药物代谢的主要部位
2.消化道——胃肠中消化酶、肠道菌丛微生物产 生的酶类。
3.肺——与药物相关的代谢酶浓度较低。 4.皮肤——表皮也可进行几种药物代谢反应。肾
上腺固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。
5.脑——代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血 管的内皮细胞中代谢酶活性高。
第二节 药物代谢酶及组织分布
一、药物代谢酶系统 药物在体内进行代谢时，大多数情况下要依 赖酶的催化，主要位于细胞的内质网、微粒体、 溶酶体等位置上，依据药酶的存在位置分为两 大类：
微粒体酶系 药物代谢酶
非微粒体酶系
(一) 微粒体药物代谢酶系
➢存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、 肾、肾上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂 性膜上。
在体内生理情况的真实代谢过程。 特别适用于比较不同组织器官的代谢差异
和种属差异。
新鲜肝组织先用打孔机制成肝条，再用切 片机切成厚度为5mm的切片。 实验时用肝切片与药物同时孵化。 保持了肝功能状态所需的肝细胞间的生理 连接，但在制备过程中易造成肝细胞的破坏。
4 肝细胞培养法
•该方法保持了完整细胞的功能，与正常生 理状况接近。 •适合进行药物代谢酶的诱导等研究，与体 内有一定相关性。 •但在细胞培养过程中，可能丢失某些药物 代谢酶的活性。
➢ 有酶抑作用的药物，可使酶活性下降，导 致合用药物的代谢水平下降，出现毒副作 用。
➢ 要注意重复给药和合并用药后，药物对代 谢酶的抑制和促进作用。
➢ 有的药物是自身的酶诱导剂。
➢ 有的药物对某一药物来说是诱导剂，对另 一些药物来说却可能是抑制剂。
2 酶诱导作用 ➢ 给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，因此
➢最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化 酶系。特点：特异性不强，催化反应需 O2和NADPH，酶的活性可被诱导或抑制
RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O
(二) 非微粒体酶系 ➢存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及
其组织。 ➢通常凡结构类似于体内内源性物质、脂
溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系 代谢。 ➢只催化少数药物
药物代谢酶和组织分布
（一）氧化酶及其组织分布 细胞色素P450酶、黄素单加氧酶、单胺氧化酶 （二）还原酶及其组织分布 乙醇脱氢酶、醛-酮还原酶等 （三）水解酶及其组织分布 环氧水解酶、酯键水解酶 （四）转移酶及其组织分布 葡萄糖醛酸转移酶、甲基化转移酶、磺基（硫酸基）转移酶
二、药物代谢的部位
➢代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。 有些代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、 肾、鼻粘膜、脑和其它组织进行。
2、非微粒体酶系的药物氧化 ▪ 醇、醛的氧化 ▪ 胺的氧化 ▪ 嘌呤类的氧化
二、还原
类型
反应式
偶氮还原 R-N=N-R’ R-NH2 + R’-NH2 硝基还原 R-NO2 R-NO R-NH-OH R-
NH2 羰基还原 R-CHO R-CH2-OH 双键还原 R-CH=CH-R’ R-CH2-CH2-R’ 二硫化物还原 R-S-S-R’ R-SH ＋R’-SH S-氧化物还原 R-SO-R’ R-S-R’
一 生理因素 （一）种属 ➢ 不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有
较大差别。 ➢ 羟基保泰松的代谢速度人与狗相差140倍。 ➢ 在苯丙胺的代谢中，大鼠进行羟基化，兔进
行脱氨基反应。
(二) 个体差异和种族差异 例：异烟肼：白种人常出现多发性神经
炎，亚洲人少见。 原因：不同种族的人肝中N-乙酰转移
酶的活性存在差异
➢ 反映了机体对外来药物的处理能力。 ➢ 代谢产物通常极性升高。 ➢ 代谢使药物的药理活性发生改变。 ➢ 代谢是药物从体内消除的主要方式之一。
二、代谢的临床意义 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼
➢在体药物代谢研究方法 一般是受试者给药后，测定药物及其代谢 物在血浆、尿、粪便及胆汁中的浓度。 计算出有关代谢速度参数，如清除率、生 物半衰期及各途径的排泄比率等。 从排泄物中分离鉴定可能的代谢产物。
▪ 药物与肝组织的亲和力影响肝组织中药物 浓度，亲和力高则肝组织中药物浓度高， 药物被代谢量多。
第四节 影响药物代谢的因素
一、给药途径对药物代谢的影响
原因：与药物代谢酶在体内的分布以及局 部器官和组织的血流量有关。其中 “首过效应”是导致药物体内代谢
差异 的主要原因。
例：普萘洛尔
第四节 影响药物代谢的因素
三、水解
类型
反应式
酯水解 R-COOR’ R-COOH + R’OH
酰胺水解 R-CONH2 RCOOH + NH3
酰肼水解 RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2
腈水解 R-CN RCOOH + NH3
例子 普鲁卡因 水杨酰胺
异烟肼
四、结合反应
1、葡萄糖酸结合 哺乳类动物最重要的结合反应
二、剂型因素
（一）给药途径对药物代谢的影响
➢ 与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官 和组织的血流量有关。
➢ “首过效应”是导致药物体内代谢差异的 主要原因。例：普萘洛尔
➢ 血管内给药无首过作用。 ➢ 口服首过作用最强。 ➢ 肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时
首过作用较少。
▪ 普萘洛尔口服代谢成4-羟基普萘洛 尔，两者均有作用。
▪ 在不同时间取一定量灌流液，测定药 物及其代谢物的浓度。
▪ 动物实验可同时胆管插管，测定药物 及代谢物在胆汁中的排泄情况。
3 肝切片法 完整保留了所有肝药酶及各种细胞
器活性。
保留了细胞与细胞间的联系。
该法不破坏器官的组织结构和细胞 结构。
具有Ⅰ相和Ⅱ相代谢途径。 比游离的肝细胞孵育更能很好的反应药物
▪ 静注无代谢物。
▪ 口服药理作用是静注2-5倍。
例： ➢丙咪嗪
代谢 去甲基丙咪嗪 腹腔注射：大鼠脑中二者含量相等。 皮下或肌注：只有原药。 ➢异丙肾上腺素 口服剂量要比静注大得多。
（二）剂量 机体对药物的代谢能力主要取决体内各种
药物代谢酶的活力和数量。 代谢存在饱和现象。 注意：剂量过大时出现中毒反应
口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸 结合物的血浆浓度
服药天数
1 4 7 8 9 12 15
剂量 ( g/d )
2.4 2.4 2.4 2.4 7.2 7.2 7.2
平均血浆浓度 ( g/ml )
阿司匹林
水杨酰甘氨酸
6.0
0.163
12.1
0.189
11.2
0.228
-
-
-
-
38.8
0.160
41.8
肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少 体积血浆中所含药物被肝脏清除掉。
单位：ml/min或L/h。
C lhdX C /dt Q (C C AA C V)Q E R
Q：肝血流量
▪ 药物代谢发生在肝组织内，只有游离型的 药物才能进入肝组织被代谢。
▪ 与血细胞和血浆蛋白结合的药物不能进入 肝组织，不能被代谢。
脂溶性药物生成极性基团，极性 增大，脂溶性降低，利于排泄。 ➢ 第二相反应 即结合反应 极性基团＋体内内源性物质 结合物 （第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结 合反应以结合物形式排泄）。
第一相反应
▪ 氧化反应 ▪ 还原反应 ▪ 水解反应
氧化反应
1、微粒体酶系的药物氧化 ▪ 侧链烷基的氧化 ▪ O、N、S-烷基的氧化 ▪ N-氧化、S-氧化 ▪ 芳环、非芳环的羟化 ▪ 脱氨基化、脱硫作用
0.188
（三）剂型
对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大
由于颗粒剂吸收前要崩解、溶出，吸收较慢， 避免饱合。
口服不同剂型水杨酰胺1 g 后硫酸结合物 的尿中排泄量
剂型
硫酸结合物 (剂量%)
溶液剂
29.7
混悬剂
31.8
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颗粒剂
73.0
（四）药物的光学异构特性对药物代谢的影响
原因：体内的酶及药物受体具有立体选择
第五章 药物代谢
本章要求
掌握药物代谢的主要途径、部位 熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的
性质和代谢条件 熟悉影响药物代谢的因素 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的
方法
第一节 概 述
一、定义 代谢又称生物转化,药物被机体吸收后，在 体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一 系列化学反应，导致药物化学结构上的转变， 这就是药物的代谢。
(三) 年龄
✓胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏 (第I相的酶量仅为成人的20% ~40%，第II 相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。
✓老年人：血流量，肝肾功能，致使药物 代谢 。
(四) 性别 雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著
差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性 高。 （五）妊娠 （六）疾病
1 酶抑制作用 ➢ 不可逆 抑制剂+P450活性部位结合阻止其与O结合而失活 药物：乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等 ➢ 可逆 药物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯 注意：药物的毒副作用可能增加。
临床常见的代谢抑制剂：氯霉素、双香豆 素、异烟肼、对氨基水杨酸、西咪替丁、 保泰松、乙酰苯胺等。
一般剂量下，一次给药不足以引起酶的诱 导和抑制，但长期用药会出现。
为避免首过效应，可采取以下给药方法 ➢舌下 ➢直肠给药 ➢经皮给药：贴剂 ➢气雾剂、粉雾剂：肺或鼻腔粘膜吸收 ➢口腔粘附剂：口腔粘膜吸收
五、首过效应与肝提取率
药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
ER CACV CA
CA：进入肝的药浓度；CV：流出肝的药浓度 ER：0~1。 ER高的药物，受肝血流量影响大； ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。