mg104突变基因的分子细胞生物学效应

第四章基因突变的分子细胞生物学效应

人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞病变则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞的若干分子相互作用的结果。生物因素、理化因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，从而导致细胞病变。在以遗传因素作为病因的疾病中，基因突变改变了该基因所编码的多肽链的数量和质量；而染色体畸变同样也是改变了相应基因所编码的多肽链的数量和质量。因此，从疾病的发生来说，基因突变和染色体畸变所引发的分子细胞生物学效应是相同的，差别在于基因突变往往仅涉及一个或几个基因所编码的多肽链；而染色体畸变则影响到的几个、几十个甚至数千个基因所编码的多肽链。因此染色体畸变所引起的疾病常更严重；所涉及的机制也更复杂。本章原则性地介绍基因突变所引起的细胞及分子生物学效应。

Physiological, Genetic, and Developmental Homeostasis

A logic of disease must be based on relationships between physiological, genetic, and developmental homeostasis and on prevalent cultures. Susceptibility, made up of accumulating effects of genes and experiences, becomes a disease whose form depends on the specificity of the genes and experiences as well as on the individuality of ontogeny. These elements, which can be seen to comprehend Waddington’s three time frames----the present, the lifetime, and the biological past, in an arrangement that allows the physician to analyze each case according to the individual array of constituents, which is to say, to the individuality of the case, which itself should help in the choice of treatment. Is it not also plausible that so individual an analysis of a patient’s disease must lead the doctor to observe the specificity of the patient as a person?

第一节基因突变导致蛋白质功能改变

基因突变对蛋白质所产生的影响主要包括：①突变影响着活性蛋白质的生物合成；②突变改变了蛋白质的功能效应；③突变蛋白的细

胞定位发生了改变；④蛋白质的分子异常与临床表现的关系等。通过这些机制可以进一步理解基因突变导致遗传病发生的分子途径。

一、突变蛋白

遗传信息通过转录、翻译从基因传到多肽链，后者再形成具有生物活性的蛋白质。基因突变后，大多从两个途径改变了这些正常蛋白的合成，形成突变蛋白（mutant protein）：①突变改变了多肽链的氨基酸顺序（即蛋白质的一级结构），使蛋白质失去正常功能，这称为原发性损害（primary abnormalities）；②突变并不直接影响某一多肽链，而是通过干扰多肽链的合成过程（如参与蛋白质翻译的各种因子的突变）、翻译后修饰（如各种参与蛋白质成熟过程的修饰因子的突变）以或蛋白质与辅助因子的结合而间接地使某一蛋白质失去正常的生物活性而引起疾病，称为继发性损害（secondary abnormalities）（表4-1）。

表4-1 突变与疾病的关系

突变涉及的

步骤

原发损害病例继发性损害病例

核苷酸序列转录、RNA剪

切珠蛋白生成障碍性

贫血、HPFH

转录的调节急性间隙性卟啉

症

mRNA 翻译珠蛋白生成障碍性

贫血翻译的调节急性间隙性卟啉

症

多肽多肽链折叠LDL受体突变2型翻译后修饰Ehlers-Danlos综

合征

三维空间构象亚单位聚合、

亚细胞定位胶原形成缺陷亚单位聚合和亚细

胞定位的调节

Zellweger综合

征、I细胞病

生物学功能蛋白质降解Tay-Sachs病蛋白质降解的调节未知

（一）影响mRNA和蛋白质合成的突变

1．影响mRNA和蛋白质合成的原发缺陷β-地中海贫血的部分原因就是由于突变减少了正常β-珠蛋白的合成；在少数情况下，突变也可能增加了某一蛋白的合成速度，这可能与这些基因转录形成的mRNA相对稳定性下降，反馈调节基因的表达；也可能表达了在时间

上不该表达的基因，而使某一蛋白质合成增加，如遗传性胎儿血红蛋白持续症（HPFH，OMIM #142470，6q22.3-q23.1）。

2．影响mRNA和蛋白质合成速率的继发缺陷通常情况下，蛋白质合成的速度或效率不是由编码该蛋白质的基因本身决定的，而是由调节该基因表达的调节“因子”决定的；如果这些因子发生改变，同样影响着这些蛋白质的功能，甚至引起疾病。急性间隙性卟啉症（acute intermittent porphyria，OMIM #176000）是一种AD遗传病或性状，致病基因定位于11q23.3，90％左右的患者可表现为临床正常，仅10％表现为间隙性发作。正常情况下，δ-氨基γ-酮戊酸（δ-aminolevulinc acid，ALA）合成酶催化甘氨酸与琥珀酰CoA生成ALA，再转化为胆色素原（Porphobilinogen，PBG），后者在PBG脱氨酶作用下逐级合成血红素（heme）（图4-1）。

患者由于缺乏PBG脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能转化为血红素，使血红素含量下降；而血红素的下降则调节ALA合成酶表达的增加，增加的结果导致ALA和胆色素原更严重的积聚并疾病。当人体服用一些药物以后，肝脏中以血红素为辅基的氧化参与了药物的代谢，对血红素的需求也增加，血红素含量减少明显，致ALA合成增加，ALA 因而增多，故而呈现为因服用药物后出现症状或症状加重的间隙性发作。这种疾病虽然是由于ALA合成酶的合成增加直接造成的，但却是PBG脱氨酶缺陷间接作用的结果。

（二）影响蛋白质结构的突变

1．改变蛋白质结构的原发性突变一般情况下，维持蛋白质正常生理功能需取决于以下两个特征，它们是：①正常的构象；②担负特定功能的氨基酸顺序的存在。基因的突变可通过两者之一或两个特征的变化而改变蛋白质的正常功能。最常见的这种突变是球蛋白（如血红蛋白）分子的疏水区（内部非极性的内衬）被一个或几个亲水或极性氨基酸取代（或插入）而留下间隙（gap），导致相应蛋白质的稳定