Discovery Studio3.0中基于药效团的药物设计方法和应用讲义-2011年3月21日

筛选 对接 36compounds
1150comp.
实例分析一
验证方法一：测试集验证(Test set)
实例分析一
验证方法二：建立decoy set进行库筛能力评价
实例分析一
验证方法三： 随机验证（Fischer）
实例分析二
构建
…
验证方法四：分子对接
实例分析二
验证方法五： QSAR模型
基于配体药效团模型
HypoGen结果分析
原有报告：文本显示，并需要手动计算每个模型的Δ cost值
HypoGen结果分析
原有报告：活性预测值与实验值只有偏差大小，无拟合曲线
HypoGen 新增报告分析功能
新增分析报告：表格直观显示cost结果，及实验值预测值回归曲线
整体模型评估： 单个模型评价：
Demo 演示
模型验证
2 Validating the pharmacophores by the test set
SE和SP值越高越好
如何取舍？
模型验证
2 Validating the pharmacophores by the test set
ROC曲线 (receiver operating characteristic curve) 反映敏感性和特异性连 续变量的综合指标,是用 构图法揭示敏感性和特 异性的相互关系
Total cost = error cost + weight cost + configuration cost
△ Cost = Null cost — Total cost
HypoGen结果分析
利用△ Cost值判断模型置信度
– if Δ cost > 60 90% statistical significance – if Δ cost ~ 30-40 70-80% statistical significance – if Δ cost > 20 40-50% statistical significance
距离和位置许可 偏差（tolerance）
球的大小代表位置精确度 排除体积（Exclude volume） 空间约束形式，可区分活性和非活性分子 结构差别或限制配体和受体间产生 不利碰 撞区域
模型的验证是关键步骤
16 compounds(training set)
实例分析一
构建
验证
160677 comp.
模型构建
3. Add excluded volumes or shape constraints
By default, residue atoms 4.0 to 5.0 Å from the ligand are used to place excluded volumes
Optionally, shape constraints of the ligand is added to the pharmacophores instead of excluded volumes
单击此处编辑母版标题样式
单击此处编辑母版文本样式 New Discovery, New Solution!
第二级 第三级 第四级 第五级
http://www.neotrident.com http://accelrys.com
36
HipHop结果分析
新增模型验证方法：Ligand Profiler
需要decoy set, 图中横坐标为所得药效团模型，纵坐标为命中分子
HypoGen结果分析
利用△ Cost值判断模型置信度
Null cost
– cost of a hypothesis for which we assume there is no structure data – highest cost - upper bound for the experiment
2. Prune Features Based on ProteinLigand Interactions 3. Add Steric Constraints
(Excluded Volumes or Shape)
4. Enumerate Pharmacophores
(4-6 Features by Default)
基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型
蛋白质晶体结构数据库 http://www.rcsb.org/pdb/
基于复合物构建药效团模型算法介绍
1. Enumerate Ligand Features
(HBA, HBD, Pos Ion, Neg Ion, Hydrophobic, Ring Aromatic)
Fixed cost
– cost of a perfect hypothesis with no (minimum) deviation between predicted and experimental activities – lowest cost - lower bound for the experiment
• 算法介绍
• 操作演示
• 结果及报告分析
讨论
药效团模型概述
并不是代表某个分子或某个具体官能团
代表一组化合物与同一受体一些重要的相互作用 可以认为是大量活性化合物的共同特征
药效团模型概述
药效特征元素（Chemical Features） 每个化学功能用不同颜色的球表示 位置和方向 （Location and orientation） 以绝对坐标定义，因此可区分对映体
曲线下面积越大， 诊断准确性越高
Demo 演示
基于β-分泌酶抑制剂构建并验证药效团模型
根据复合物(PDB ID为2irz)构建模型，并建立decoy set (25个活性分子，825个非活性分子)进行验证
基于晶体复合物构建药效团模型 • 构建
•
•
报告分析
验证
Al-Nadaf A , et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, Volume 18, 3088-115.
DS3.0新增模块
基于晶体复合物构建及验证药效团模型
基于受体-配体晶体复合物源自文库建药效团模型
• 可构建更加精准的模型 • 用于作药效团限制的分子对接 • 操作简便，结果分析极为直观 •集成了模型验证过程
基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型
模型验证与构建集于一个Protocol中，实现构建与验证的自动化
5. Rank Pharmacophores
Return Top 10
模型构建
1. Enumerate pharmacophore features on the ligand
Hydrogen Bond Donor/Acceptor(HBD/HBA) Hydrophobic (HYD) Positive/Negative Ionizable (PI/NI) Ring Aromatic (RA)
基于配体药效团模型
Ligand-based
HipHop and HypoGen
HipHop Number of compounds Actives Activity data Type of model Differences in models Number of hypotheses 2-32 all active no data required feature-based structurally diverse user defined
模型构建
Hydrogen Bond Donors/Acceptors
Hydrogen bonds within a distance of 3.0 Å (default) between the protein and
2. Identify features that match the receptor-ligand interactions
HipHop 基于公共特性产生药效团模型 • 构建 • 验证
训练集为6个5HT2c受体抑制剂，测试集为18个活性分子20个非活性分子
HypoGen 具有构效关系的药效团模型 • 构建 • 报告分析 • 验证
训练集为16个β-分泌酶抑制剂，测试集为25个活性分子，825个非活性分子 Al-Nadaf A , et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, Volume 18, 3088-115.
模型验证
2 Validating the pharmacophores by the test set
用已知的活性化合物与非活性化合 物建立decoy set验证模型区分活 性化合物能力和筛选能力
两个概念：
敏感性 SE(sensitivity) = TP/TP+FN 特异性 SP(specificity) = TN/TN+FP 两者得分越高，说明模型区分 活性与非活性化合物能力越强
模型验证
1 Retain the most selective pharmacophores
验证方法：用GFA方法（QSAR模型）评价各药效团模型的选择性 两种方法：
Rules:内置构建好的GFA
Database: 包含9670个 结构多样性化合物
得到Selectivity Score 分值越高选择性越好
ligand are identified
Hydrophobic
Hydrophobic features on the ligand within 5.5 Å the
centroid of a hydrophobic residue are retained
Positive/Negative Ionizable
单击此处编辑母版标题样式
第三级 第四级 讲座14:00开始,听到声音的老师和同学请举手 第五级
赵冬梅 创腾科技有限公司
DS3.0中基于药效团模型 单击此处编辑母版文本样式 第二级 的药物设计工具
主要内容
药效团模型概述
基于配体药效团模型
DS3.0新增模块：基于复合物构建（验证）药效团模型
If the charge interaction is within 5.6 Å the feature is retained
RingAromatic
Retained if the protein has an aromatic ring within 2.5 Å from the projection point of the RA on the ligand.
HypoGen more than 10 actives and inactives activity values required predictive model wide range of activity maximum of 10 best
DS3.0保留经典功能
Create
HipHop结果分析