药物的多晶型

表 西米替丁不同晶型的理化性质
晶型 A B C D 熔点,℃ 熔点 ℃ 147~152 152~154 81~83 146~147 特性溶出速率比 1 0.68 1.29 0.76 晶癖 片状结晶 针状结晶 棱状结晶 方晶
在四种晶型中， 型为结合一分子水的假晶型， 在四种晶型中 ， C 型为结合一分子水的假晶型 ， 在加热时失水即可转变成A 从临床效果观察， 在加热时失水即可转变成 A 型 。从临床效果观察， 型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好， C型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好， 对照熔 点和溶出数据， 不难看出， 点和溶出数据 ， 不难看出 ， 疗效和晶型之间可能 有一定关系。 射线衍射等研究的结果表明， 有一定关系 。 X- 射线衍射等研究的结果表明 ， 溃 疡抑制率与其晶格中分子构象有关。 疡抑制率与其晶格中分子构象有关。
西米替丁不同晶型的理化性质
在该药物分子结构中， 在该药物分子结构中，咪唑环与胍基构象偏转的 方向性是影响其与组织胺H 方向性是影响其与组织胺H2受体有效结合的重要因 在西米替丁的四种晶型中， 素。在西米替丁的四种晶型中，A、B、D三种晶型 的分子排列的差异与胍基的空间构象有关， 的分子排列的差异与胍基的空间构象有关 ， 氮原 子与咪唑环氮原子引起的分子间氢键阻止了胍基 的扭曲进而阻止其与H2 受体的结合。C 型晶格中， 的扭曲进而阻止其与H 受体的结合。 型晶格中， 药物分子与水分子形成氢键， 药物分子与水分子形成氢键 ， 药物分子之间仅有 微弱的结合，对胍基的构象方向性不产生影响。 微弱的结合，对胍基的构象方向性不产生影响。
——从乙醇、 苯和乙醚中重结晶吲哚美辛可以形成三种不 从乙醇、 从乙醇 同晶型。 45℃的乙醇溶液中，吲哚美辛从α型转变成γ 同晶型。 在45℃的乙醇溶液中，吲哚美辛从α型转变成γ型 只需要18 18h 然而在30 却需要l00h 如果同时加入大约1 30℃ 只需要 18h ， 然而在 30℃ 却需要 l00h ， 如果同时加入大约 1% 型晶种，则转变时间缩短至50 50h 的γ型晶种，则转变时间缩短至50h。
药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的 熔点和稳定性以及较小的溶解度和溶出速率
一般地说， 一般地说 ， 药物的稳定型结晶较亚稳定型 结晶有更高的熔点和稳定性以及较小的溶解 度和溶出速率， 度和溶出速率， 这在许多多晶型药物中已经 得到证实， 吲哚美辛、布洛芬、卡马西平、 得到证实， 如吲哚美辛、布洛芬、 卡马西平、 无味氯霉素、醋酸可的松等均有类似情况 等均有类似情况。 无味氯霉素、醋酸可的松等均有类似情况。
除稳定性的差异以外， 除稳定性的差异以外，稳定型和亚稳定型在其它理化性质 方面如熔点、密度、溶解度等都可能存在或大或小的差异。 方面如熔点、密度 、溶解度等都可能存在或大或小的差异。 在适当的条件下稳定型和亚稳定型之间可以互相转换。 在适当的条件下稳定型和亚稳定型之间可以互相转换。
无定形与晶型
无定形不是多晶型中的一种类型， 无定形不是多晶型中的一种类型 ， 无定形物 质的微观结构是分子或原子的无序集合， 物质只有一种无定形存在。 同—物质只有一种无定形存在。 物质只有一种无定形存在 无定形与晶型可以转换 在其它物理性质方面无定形与晶型也有很大 差别。 无定形与晶型在—定结晶条件下也同 差别 。 无定形与晶型在 定结晶条件下也同 样可以转换。 样可以转换。
三、晶型转换和制备
1．晶型转换:不同晶型在一定条件下的互变称为 晶型转换 不同晶型在一定条件下的互变称为 晶型转换(crystalline transition)。 晶型转换(crystalline transition)。
互变性晶型系统型的制备 多晶型的制备——影响因素 影响因素 多晶型的制备 2.1.溶剂种类、浓度与晶种的影响 溶剂种类、 溶剂种类
无味氯霉素晶型转换示意图
在 20℃条件下，无味氯 ℃ 条件下， 霉素的无定形转变成亚稳 定 型 (B 型 ) 的 半 衰 期 为 315 h， 无定型和 型的 ， 无定型和B型的 混 合 物 转 变 成 稳 定 型 (A 的半衰期为10524 h， 型 )的半衰期为 的半衰期为 ， 而由B型转变成 型的半 而由 型转变成A型的半 型转变成 衰期为24415 h，A型在 衰期为 ， 型在 临床上属无效型， 临床上属无效型，由此可 见只有B型无味氯霉素具 见只有 型无味氯霉素具 有实用价值，无味氯霉素 有实用价值， 的晶型转换见图。 的晶型转换见图。
四、多晶型药物的理化性质
前已述及， 前已述及，多晶型是物质晶格内部分子依不同方式排列 或堆积产生的同质多晶现象。因此， 或堆积产生的同质多晶现象。因此， 由于分子间力的差异 可能引起物质各种理化性质的变化。 可能引起物质各种理化性质的变化。
晶格能的差异使同质多晶药物具有不同的熔点、 （1）晶格能的差异使同质多晶药物具有不同的熔点、 溶解度及溶出速率、稳定性、有效性等。 溶解度及溶出速率 、 稳定性 、 有效性等 。 以西米替 丁为例， 丁为例 ， 缓慢蒸发西米替丁水溶液可以得到四种晶 它们的一些理化性质如表。 型，它们的一些理化性质如表。
明显会有一定的差别。 明显会有一定的差别。
多晶型形成的示意图
同质多晶现象(polymorphism) 同质多晶现象(polymorphism)
在另一方面，正因为分子的排列不同， 在另一方面，正因为分子的排列不同，不同晶型中的分 子也会因相互极化作用而发生形状的差异， 子也会因相互极化作用而发生形状的差异，主要是分子的 共振结构变化、某些共价键的旋转、 共振结构变化、某些共价键的旋转、 键长变化和键角的微 小扭曲等 所以， 小扭曲等 。所以， 晶型之间的差异实质上是结晶的基本单 晶胞微观结构上的差异。 元—晶胞微观结构上的差异。 晶胞微观结构上的差异 同一种物质的分子能够形成多种晶型的现象即称为同质 多晶现象(polymorphism)。当物质被溶解或熔融后晶格 多晶现象 。 结构被破坏，多晶型现象也就消失。 结构被破坏，多晶型现象也就消失。
水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯 甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、 等多种溶剂都可以导致假晶型的出现！！ 等多种溶剂都可以导致假晶型的出现！！
区分晶型和假晶型的简单方法是用热 台显微镜观察分散在硅油中的粉末的熔 融过程。 假晶型物质在受热时将因溶剂 融过程 。 假晶型物质在受热时将 因溶剂 的气化而使油中出现气泡， 的气化而使油中出现气泡 ， 溶剂气化温 度接近于该重结晶溶剂的沸点， 度接近于该重结晶溶剂的沸点 ， 而晶型 物质仅在熔融时成为油滴。 利用热分析 物质仅在熔融时成为油滴 。 利用 热分析 手段检查溶剂峰的存在亦可作出同样判 断。
晶型与晶癖相区别
因此仅根据结晶形状不能确定晶型。 因此仅根据结晶形状不能确定晶型。换 言之， 言之，晶癖之间的差异是宏观外形上的差 异，用普通光学显微镜很容易观察到各种 结晶形状， 结晶形状，而判断晶型的差异却需要应用 偏振显微镜、热分析、 偏振显微镜、热分析、红外分光光谱或 射线衍射等工具。 x—射线衍射等工具。 射线衍射等工具
药物的多晶型 （Polymorphism of drugs） ）
一、晶型（Crystallization, Crystal 晶型（
Structure） ）
1. 晶体概念
• 晶体是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体
物质。也可以这样定义：晶体是一种具有长程、三维分子 有序的固体 2.晶型的命名 2.晶型的命名
晶型与晶癖
habits)。 晶型不同于晶癖 (crystalline habits) 。 晶癖( 或称晶形) 是指结晶的外观形状。 晶癖 ( 或称晶形 ) 是指结晶的外观形状 。 在 不同的结晶条件下， 不同的结晶条件下 ， 由于晶胞在生长过程 中优先生长面不相同， 中优先生长面不相同 ， 同一晶型的物质可 以有多种不同形状的结晶， 以有多种不同形状的结晶 ， 如常见的针状 结晶、 片状结晶、 柱状结晶等； 结晶 、 片状结晶 、 柱状结晶等 ； 而对于外 形相同的物质， 形相同的物质 ， 它们的晶型却很可能完全 不同。 不同。
2．稳定型、亚稳定型和无定形
稳定型(stable 稳定型(stable form) 同种物质可能有多种不同晶型， 同种物质可能有多种不同晶型 ， 但在一定的温 度和压力条件下， 度和压力条件下，多晶型中最稳定的一种 亚稳定型(metastable 亚稳定型(metastable form) 稳定型以外的晶型
2.2制备方法的影响 如研磨、混合、搅拌、压片等情况 2.2制备方法的影响 如研磨、混合、搅拌、 ——卡马西平的假晶型( 二水合物 ) 在球磨机中粉 卡马西平的假晶型(二水合物) 卡马西平的假晶型 碎以及压片过程中有50 50% 碎以及压片过程中有 50% 因失水而转变成亚稳定 其可压性下降，咖啡因、盐酸马普替林、 的 β 型 ， 其可压性下降 ， 咖啡因 、 盐酸马普替林 、 磺胺苯酰等也均有在压片过程中发生晶型变化的 报道。 报道 。 在湿法制粒时使用溶剂也能使少量药物溶 解而在干燥过程中重结晶形成新的晶型。 解而在干燥过程中重结晶形成新的晶型。
(2)表面自由能的差异造成结晶颗粒之间的结 合力的不同， 合力的不同 ， 影响药物的流动性以及片剂的 硬度，影响制剂的物理稳定性。 硬度，影响制剂的物理稳定性。
稳定型结晶颗粒比亚稳定型结晶颗粒有较大的晶格能和 较小的表面自由能，所以在相同的压力下压片和保留原有晶 较小的表面自由能， 格结构的情况下，前者的片剂往往有相对较小的硬度。另外， 格结构的情况下，前者的片剂往往有相对较小的硬度。另外， 如前所述， 如前所述，亚稳定型结晶在机械压力下可能出现晶型转换而 改变制剂的溶出性质。在混悬液中． 改变制剂的溶出性质。在混悬液中．亚稳定型结晶的高表面 自由能性质使之具有自发凝聚的趋势， 自由能性质使之具有自发凝聚的趋势，药物的溶出性质和制 剂的均匀性都可能受到破坏。不过，在胰岛素锌混悬剂中则 剂的均匀性都可能受到破坏。 不过， 使用其稳定型结晶和无定形粉末的混合物， 使用其稳定型结晶和无定形粉末的混合物，目的是同时具有 长效和速效的双重效果。 长效和速效的双重效果。
假晶型
当化合物从某种溶剂中结晶时， 当化合物从某种溶剂中结晶时 ， 如果在晶格中化合物分 子与溶剂分子发生结合， 子与溶剂分子发生结合，则该物质可能从一种晶型转变成另 一种晶型，或者由无定形转变成晶型。 一种晶型，或者由无定形转变成晶型。 因溶剂化作用产生的这种新的晶型称为假晶型 (pseudocrystallineforms)或溶剂化物 或溶剂化物(solvates)。 所以 ， 或溶剂化物 。 所以， 在药物的重结晶过程中， 在药物的重结晶过程中，如果使用不同的溶剂就可能得到不 同的晶型、假晶型，同时也可能伴有晶癖的改变。 同的晶型、假晶型，同时也可能伴有晶癖的改变。
• 晶型的名称通常是以发现的先后顺序来表示, ⅰ、ⅱ、ⅲ 晶型的名称通常是以发现的先后顺序来表示, • •
或a、b 、c 名称与晶型的特征常数无关名称 一般越稳定的晶型越容易发现, 一般越稳定的晶型越容易发现,所以从名称编号也可看出 他们的稳定性情况
二、多晶型的形成和分类 1．晶型
晶 型 (crystalline forms, polymorphs)是指结晶物质晶格内 polymorphs)是指结晶物质晶格内 分子的排列形式。 分子的排列形式 。 由于分子间力 和分子构象的影响， 和分子构象的影响， 有机化合物 分子在晶格内的排列不可能象无 机离子等类球体粒子的排列那样 规整和一致，例如图中最简单的L 规整和一致，例如图中最简单的L 型长链模型分子至少可以出现两 种排列a 虽然a 种排列 a 和 b ， 虽然 a 和 b 两者都能 够达到短程有序和长程有序， 够达到短程有序和长程有序 ， 但 分子间的距离L 是分子间的距离L和分子间作用力很