吉非替尼治疗晚期肺腺癌的疗效和毒副作用

吉非替尼治疗晚期肺腺癌的疗效和毒副作用

摘要:目的评价吉非替尼(Gefitinib)治疗晚期肺腺癌的疗效及毒副反应。方法对55 例化疗失败或不宜化疗的Ⅳ期肺腺癌患者给予吉非替尼口服 250 mg/ d ,至病情进展或出现不可耐受的不良反应。结果55 例患者中无 CR患者 ,PR 21 例 %) ,SD 15 例 %) ,疾病控制率(DCR = CR + PR +SD) %,PD19 例 %) 。中位肿瘤进展时间(TTP)为月 ,1 年生存率为 %。与药物相关的不良反应依次为痤疮样皮疹28 例 %) ,皮肤干燥19 例 %) ,腹泻14 例 %) , 恶心7 例 %) ,肝功能异常(ALT,AST 升高)1 例 %) 。结论吉非替尼治疗晚期肺腺癌有效 ,毒副反应轻微 ,患者依从性和耐受性好。

引言

约 60 % 非小细胞肺癌 ( non2smallcell lungcancer , NSCLC)患者就诊时已属晚期 , 失去根治性手术切除的机会 ,治疗主要采用以化疗为主的综[1]合治疗。尽管晚期肺癌的化疗取得一些进展 ,但对于提高晚期 NSCLC 的生存期十分有限。化学治疗的疗效似已达到平台 , 分子靶向治疗是近年来进入晚期 NSCLC临床试验新的治疗方法 ,为进一步提高疗效带来希望。吉非替尼(Gefitinib)是第一个获准上市治疗晚期非小细胞肺癌的分子靶向药物多中心的研究显示了吉非替尼在晚期非小细胞肺癌治疗中的特点:东方人群、女性、非吸烟者、腺癌尤其[2]是细支气管肺泡癌对吉非替尼有特别的疗效。现将我院从 2006 年 3 月～2006 年 9 月应用吉非替尼治疗 55 例晚期肺腺癌患者的临床观察结果报告如下。

1 资料与方法

一般资料

本组 55 例肺腺癌均为Ⅳ期患者 ,均经病理学或细胞学确诊 ,男性 25 例 ,女性 30 例。年龄 34～77岁 ,中位年龄 56 岁。按照美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group ,ECOG) 一般状况评分标准:PS 0～1 分 52 例 ,占 %;PS 2 分3 例 ,占 %。除 3 例因不适合或不愿接受放化疗的初治病例外 ,其余均为放化疗失败的复治病例 ,既往接受化疗方案为 1 ～4 个 , ≥2 个方案的占 %。均有可测量病灶或可评价的指标。给药方法单药吉非替尼250 mg ,口服 ,每日 1 次 ,服用至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。以治疗前 2周内的各项检查为基线评价 ,治疗 1 月、3 月及以后每隔 2 月进行肿瘤评价。

疗效及毒副反应标准

根据 WHO 关于实体瘤近期疗效评价标准 ,分为完全缓解(CR) 、部分缓解(PR) 、稳定(SD)和进展(PD) ,以CR + PR 为有效(RR) ,CR + PR + SD 为疾病控制(临床获益) 。毒副反应根据 NCI 常见毒性分级标准版)评价 ,分为 0～Ⅳ度。

统计学方法

统计学分析采用 SPSS 软件。

2 结果

近期疗效

本组 55 例患者均可评价疗效 ,无 CR 患者 ,疾病控制率(DCR = CR + PR + SD) %, 见表1、2其中有3 例初治患者 ,PR、SD、PD 各 1 例。3 例 PS为 2 分的患者中 PR 2 例 ,PD 1 例 ,体重减轻 10 %以上病人的症状改善较明显。

2

生存率和肿瘤进展时间

全组中位肿瘤进展时间( TTP) 为 7. 2 月 ,其中随诊 > 12 月患者 38 例 ,1、2 年生存率分别为 %和 %。55 例晚期肺腺癌患者生存曲线。

不良反应

与药物相关的不良反应依次为痤疮样皮疹 28例 %) ,皮肤干燥 19 例 %) ,腹泻 14 例 %) ,

恶心 7 例 %) ,肝功能异常(ALT ,AST 升高)1 例 %) 。

3 讨论

非小细胞肺癌早期通常无症状 ,多数患者就诊时已属于中晚期 ,预后很差 ,化疗为主要治疗手段之一。多个Ⅲ期随机试验结果均显示 ,化疗对晚期非小细胞肺癌的有效率在 20 %～40 %,1 年生存率为[1]35 %～45 %,中位生存期也仅为 8～10 月。以铂类为基础的第 3 代新药联合化疗方案成为当今标准的一线治疗方案 ,这些方案疗效近似 ,中位生存期为8～11 月 1 年生存率约 35 %。虽然细胞毒药物的, 新药研发不断进步 ,但对于提高晚期NSCLC 的生存期十分有限。随着肿瘤生物学等基础研究的进展 ,以及对肺癌的发生发展、特有的受体和关键酶及基因变化的逐步了解 ,靶向治疗开始引入晚期NSCLC的治疗。

吉非替尼是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂 ,它是一种小分子苯胺喹啉类化合物 ,通过进入细胞内 ,与 ATP 竞争 EGFR 的特定结合位点 ,抑制酪氨酸激酶(TK)活性 ,影响细胞传导通路 ,抑制肿瘤生长是非细胞毒药物。两项随机双盲Ⅱ期临床研究(IDEAL1 和IDEAL2 ) 结果显示 ,吉非替尼对晚期 NSCLC 经铂类化疗失败后的二、三线单药治疗的两个剂量组 250 mg/ d 和 500 mg/ d都有效 ,但疗效不随剂量增加而增加。两项试验的客观有效率分别为 %和 %;疾病控制率分别为 %和 %; 症状缓解率分别为 %和 %;即使对化疗耐药患者中位生存期也达到月和月。在250 mg/ d 组中的1 年生存率分别为35 %和27 %。在亚裔人群中的有效率更高。上述研究显示吉非替尼二线或三线治疗 NSCLC 优于常规二线化疗药物的 7 %～10 %的有效率 2 。研究发现吉非替尼对经多种治疗失败的晚期 NSCLC 疗效肯定 ,尤其可提高病人的生活质量和生存期。另外靶向治疗如果有效 ,它是真正意义上的有效 ,较化疗有效时间持久 ,IDEAL1 的中位有效持续时间为13 月 ,IDEAL2 为 7 月。ISEL 研究比较了吉非替尼与最佳支持治疗二线治疗晚期 NSCLC,虽然总体上吉非替尼未能较最佳支持治疗进一步改善总体生存 ,但亚组分析显示 ,该药明显延长亚洲患者总体生存。2005 年吉非替尼在我国的注册临床研究进一步证实了吉非替尼在东方人群中的疗效。因此2006 年 NCCN 指南(中国版)已推荐吉非替尼用于

二线或三线治疗晚期 NSCLC。

研究显示, EGFR2TKI的效果和 EGFR 基因突变密切相关 ,EGFR 在非小细胞肺癌中常过量表达,阳性率40 %～80 %,而腺癌的 EGFR基因的突变率是最高的。Miller 等临床试验资料的分析发现:吉非替尼对于腺癌、不吸烟的晚期 NSCLC患者疗效明显高于非腺癌、吸烟患者。本组 55 例患者口服单药吉非替尼 250 mg/ d,有效率达 %,疾病控制率(CR+ PR+ NC) %,中位肿瘤进展时间月1、2 年生存率分别为 %和 %。其中女性、不吸烟患者的疗效明显高于男性、吸烟患者,与国外报道结果相类似。Suzuki 等报道,吉非替尼一线治疗34 例Ⅳ期NSCLC Ⅱ期临床研究显示,客观有效率为 %,毒副反应轻微,主要包括皮疹、肝功能损伤,未发现肺毒性。本组患者中有 3 例初治病人,获PR、SD、PD各1 例,提示了吉非替尼在初治患者中的疗效。本研究结果提示, 吉非替尼是一种对治疗肺腺癌疗效较好的药物,虽在不吸烟、女性患者中似乎疗效更突出;但本组对吸烟的和男性患者同样有效与国内外其他报道类似。本研究中大部分患者的不良反应无需处理 ,可自行缓解 ,一部分病人经对症治疗后可继续服药 ,未出现因严重不良反应终止服药者。Herbst 等报道吉非替尼的主要毒副作用是Ⅱ度以下的腹泻、皮疹 , 发生率分别为 55 %和 46 %。本组结果显示主要毒副反应为皮疹 28 例 %) ,皮肤干燥 19 例 %) ,腹泻 14 例 %) ,恶心 7 例 %)肝功能异常(ALT ,AST 升高)1 例 %) ,与国外研究结果相近。

目前晚期 NSCLC 治疗的研究越来越多 ,在评价新的治疗和制定治疗措施时 ,生存期和生活质量应该较肿瘤治疗的有效率更为重要。肺癌个体化治疗一直是肺癌研究的重点和难点 ,对于高选择的患者进行靶向治疗已成为临床应用的趋势。相信随着对晚期 NSCLC 的深入研究及其相关学科的发展 ,靶向治疗将会成为治疗晚期 NSCLC 最有前途的策略之一。基于