神经退行性疾病治疗药物 优秀课件

麦角生物碱类
CH3 OH
H3C O
O HN
N HN
O
O
CH3
N H CH3
CH3
HN Br
溴隐亭（bromocriptine） 对D1受体轻微拮抗，激动D2受体 改善晚期帕金森病的病残， 减少运动功能障碍
CH3 OH
H3C O
O HN
N HN
O
O
CH3
N H CH3
CH3
HN
SCH3
H
N
H
CH3
HN
➢ 具邻苯二酚结构，极易氧化变色。高温，光，碱和重金属离 子可加速其变化；注射液常加L-盐酸半胱氨酸作抗氧剂。
➢ 与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴合用，可减小其外周代谢, 显著增加进入脑内的左旋多巴量，降低外周不良反应。
3．影响多巴胺代谢的药物
（Drugs aff儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂
HO
HO NO2
O
N CH3 CN
CH3
恩他卡朋（entacapone） 可逆、特异、主要作用于 外周的COMT抑制剂, 与左旋多巴制剂同时使用。
O HO
HO NO2
CH3
托卡朋（tolcapone） 选择性和可逆性的COMT抑制剂 原发性帕金森病的辅助治疗
➢ 高选择性作用于多巴胺D2受体，且对DA神经有保护作用， 可单用治疗早期PD，也可与多巴胺合用治疗晚期症状。
盐酸普拉克索的合成:
2．多巴胺替代物（Dopamine replacers）
➢ 多巴胺对影响PD病的发生、发展等有十分重要的作用， 但碱性较强，在体内以质子化形式存在，不能透过血脑 屏障进入中枢，不能直接供药用。
神经退行性疾病治疗药物
➢ 神经退行性疾病: 一类原发性神经元退行性病变 或凋亡引起的慢性进行性神经系统疾病;
➢ 主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索 硬化症等。
➢ 随着年龄的增长，DNA损伤的累积，蛋白变性 等其它疾病使神经退行性疾病变得更加常见。
第一节 抗帕金森病药
(Anti-Parkinson’s Disease Drugs)
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）, 又称震颤麻痹， 是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性 疾病。
临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和 运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。
一、作用机制(Action mechanism)
病因
➢ 受物理、化学等因素影响, 患者黑质致密区多巴胺能神经 元严重受损，导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不足；
二、作用于多巴胺能神经系统的药物
(Agents on dopaminergic neural system)
1. 多巴胺受体激动剂(Dopamine receptor stimulants)
➢ 选择性激动多巴胺受体，特别是选择性激动多巴胺D2受体 ，从而改善患者症状。
➢ 麦角生物碱类和非麦角生物碱类, 后者对多巴胺受体选择 性强，耐受性好。
根据内源性底物多巴胺设计，其芳环上的邻苯二酚和硝基的存在对活性 十分重要。
三、NMDA受体拮抗剂
(NMDA receptor antagonists)
α-二氢麦角隐亭 D1受体激动剂，D2受体部分激动剂 耐受性好，适用于轻、中度PD患者
培高利特（pergolide） D1受体部分激动剂，D2 受体完全激动剂，长效, 作用强，剂量低
麦角生物碱类药物长期使用可引起严重副作用，现对其衍生物的研究已少见报道。
非麦角生物碱类--阿扑吗啡
OH HO
N H
CH3 阿 扑 吗 啡 （ apom orphine）
➢ 抑制影响多巴胺体内代谢酶--MAO-B、COMT和多巴 胺β-羟基化酶，降低脑内多巴胺的代谢，从而提高脑 内多巴胺水平，对帕PD病具有治疗作用。
➢ 单胺氧化酶-B抑制剂
CH3
N H3C
CH
司来吉兰（selegiline） 高选择性MAO-B非可逆抑制剂 具温和的抗帕金森病作用
H
H N
CH
雷沙吉兰（Rasagiline） 二代高选择性MAO-B非可逆抑制剂 早期PD的一线治疗用药
根据作用机制的药物分类
➢ 作用于多巴胺能神经系统的药物(Agents on dopaminergic neural system)
➢ 谷氨酸受体拮抗剂（NMDA receptor antagonists） ➢ 腺苷受体A2A抑制剂(Adenosine receptor A2A inhibitors) ➢ 辅助治疗药: 抗胆碱药、5-羟色胺激动剂、抗抑郁药。
➢ 其生物前体左旋多巴（levodopa，L-多巴）可有效改进 PD病患者的状况。
H O
C O O HL-氨 基 酸 脱 羧 酶H O
N H 2
N H 2
脑 内
L-多 巴
多 巴 胺
左旋多巴（levodopa）
➢ 化学名: (S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸 ，别名L-多巴（ L-dopa）。
➢ 多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡失调，产生肌张力亢进等运 动障碍；
➢ 神经毒素N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶,一氧化碳、锰、 二硫化碳等及脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。
治疗方法－对症治疗
通过一种/多种途径补偿纹状体中多巴胺的缺失:
➢ 增加脑内多巴胺的合成； ➢ 刺激突触前多巴胺的释放； ➢ 直接激动多巴胺受体； ➢ 减少突触前多巴胺的再摄取； ➢ 减少多巴胺的分解。
OH HO
OH HO
NH2
多 巴 胺 (trans-α旋 转 异 构 体)
NH2 多 巴 胺 (trans-β旋 转 异 构 体 )
阿扑吗啡, 强效D1、D2激动剂，其抗帕金森病作用与L-dopa相当。 阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因: 多巴胺有多种构象，包括trans-α和trans-β 构象，且以trans-α旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于 多巴胺的trans-α构象。
非麦角生物碱类--盐酸罗匹尼罗
➢ 化学名: 4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 盐酸盐
➢ 强效选择性、 D2受体激动剂。作用于纹状体内突触后受体， 补偿DA的不足，提高交感神经紧张性, 持续时间较短。
罗匹尼罗的合成:
非麦角生物碱类--盐酸普拉克索
➢ 化学名: (S)- N6 -丙基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺二 盐酸盐一水合物