抗菌药物概论部分补充讲稿

第38章抗菌药物概论

一、狭义的细菌，细菌根据革兰染色结果不同分为G＋和G-菌，染成紫色的是G＋，红色的是G-菌。

G＋球菌中常见的致病菌

葡萄球菌——主要为金葡、其次为表葡

链球菌——A型链球菌，也称化脓性链球菌/溶血性链球菌，占人类链球菌感染的90％；

肺炎链球菌——细菌性大叶肺炎、脑膜炎、支气管炎的主要病原菌

草绿色链球菌——感染性心内膜炎最常见的致病菌。

G＋杆菌中致病力强的有厌氧芽孢杆菌——能释放毒素，其中肉毒毒素是最剧烈的神经毒素，毒性比氰化钾强1万倍，在治疗过程中除了应用抗菌药物，还要使用抗毒素来中和这些毒素的毒性作用。

难辨梭状芽胞——引起荚膜性肠炎，引起二重感染的病原体。

分枝杆菌属中结核分枝杆菌——引起结核病的致病菌，结核病目前是传染性疾病中死亡率最高的疾病，因此在随后的讲课中我们把抗结核病药单独列一章来讲。

G-球菌中常见的致病菌为奈瑟菌属的淋球菌和脑膜炎球菌。

淋球菌——引起泌尿生殖系统黏膜的急性或慢性化脓性感染，是目前我国流行的发病率最高的性传播疾病。

脑膜炎球菌——流行性脑脊髓膜炎的病原菌。

G-杆菌——最常见的条件致病菌，引起化脓性感染和泌尿道感染；

肺炎克雷伯杆菌——引起肺炎、支气管炎、泌尿道和创伤感染，目前是除大肠杆菌外的医源性感染中最重要的条件致病菌。

变形杆菌——仅次于大肠埃希菌的泌尿生殖道感染的主要病原菌。

绿脓杆菌，即铜绿假单胞菌——常见的条件致病菌，对多数药物不敏感。

流感嗜血杆菌——流感时继发感染的常见细菌，引起原发性感染（急性化脓性感染）和继发性感染（慢性支气管炎、鼻窦炎、中耳炎等）。

军团菌——以肺为主的全身性感染。

厌氧脆弱拟杆菌——厌氧菌感染的主要病原菌（占临床厌氧菌分离株的25％）

二、抗菌药物简史

1百浪多息的发现：1932年，格哈德·多马克（德哥病理学家和细菌学家），红色燃料注射链球菌感染小鼠。。。。用于妇女产后发热

2.青霉素发现：高效、稳定，百浪多息没有市场

3.1962年萘啶酸：第一个喹诺酮类，现已不用

4.1979年氟哌酸：结构上加了一个F

5.80年代开始对大环内酯类进行人工合成

三、常用术语

1.抗菌药——对细菌有抑制或杀灭作用的药物/指低浓度时，能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药。

抗生素最初的时候专指天然抗生素，他是微生物，如细菌、真菌、放线菌，这些微生物的代谢产物，这些代谢产物在低浓度时能抑制或杀灭其他病原微生物。

由于这些天然的抗生素活性比较低、对人体的不良反应大以及提取工艺的问题，对天然抗生素进行结构改造就产生了半合成、全合成的抗生素。现在我们把这些基于天然抗生素所产生的半合成、全合成抗生素也归入抗生素的范畴。

人工合成抗菌药是结构上完全不同于抗生素的人工合成的药物。

***特殊：氯霉素——结构简单，可人工合成，但由于合成的结构与天然的相同，所以也归为抗生素。

2.对于每种药物它的抗菌能力是各不相同的，不何来比较、衡量药物的抗菌能力呢？有两个标准，一个是抗菌谱，一个是抗菌活性。

（1）抗菌谱是指药物所能抑制或杀灭病原微生物的范围。根据这个范围的大小，把它分为广谱、窄谱的抗菌药。广谱抗菌药对多数细菌甚至包括衣原体、支原体、立克次体等病原体都有效的，如四环素、氯霉素、窄谱抗菌药仅对一种或者某类的细菌有效，比如异烟肼，只对结核杆菌有效。

（2）抗菌活性反映药物作用的强弱。不同的药物抗菌能力是不同的，根据药物抗菌活性不同，抗菌药可分为抑菌药和杀菌药。（图示）

***需要说明的是，抑菌药、杀菌药是要针对具体的某种细菌而言的。因为同一个药物对不同细菌，它的抗菌能力可能是不同的。比如说青霉素它对大部分细菌能起到杀菌作用，对这些细菌，可以说青霉素是杀菌药，但是，但是对肠球菌，青霉素作用不强，仅仅起到抑菌作用，对肠球菌而言，青霉素就仅仅是抑菌药。

（3）对于药物抑菌、杀菌能力的度量，可以通过体内和体外试验来测定。体外药物敏感性试验方便快捷，通常采用体外试验测定的最低抑菌浓度或最低杀菌浓度来反映药物的抑菌或杀菌活力，作为临床用药的参考。

最低抑菌浓度是指能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度,简称MIC。最低杀菌浓度是指能够杀灭培养基内细菌生长的最低浓度,简称MBC。

***有一点要注意的是体外药敏试验是指导临床用药的重要参考，但它并不是指导临床用药的唯一指标，还要考虑到药物是否能达到感染部位，在感染部位能否达到有效浓度，以及药物对患者的毒性等等问题。因而我们就提出了化疗指数的概念。

3.化疗指数——常用LD50/ED50或LD5/ED95表示。看到这两个式子会联想到什么？对，治疗指数，我们看化疗指数的英文，不看前面的chemo，不就是治疗指数嘛，因为化疗过程中用的是化疗药物，所以化疗指数就是化疗药物的治疗指数。我们用它来衡量药物的安全性以及它的临床应用价值。一般来说，治疗指数越大，药物安全性越好。但是，这并不是绝对的。比如青霉素CI很大，但它能引起严重的过敏性休克，对于这些休克病人死亡率是很高的。

4.抗菌后效应，指细菌暴露于高浓度的抗菌药物，这个浓度至少要超过药物的最低抑菌浓度，然后除去培养基中的抗菌药，在去除抗菌药后，会发现在一定时间内细菌的生长繁殖仍处于抑制状态。把这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应，简称PAE。不是所有的抗菌药都有这种现象。但是有PAE的药物，通常呈浓度依赖性，给予的药物浓度越高，抗菌后效应就越显著。

在了解了这些关于抗菌药的基本概念之后，来研究研究抗菌药究竟是通过什么机制来发挥它的抗菌效力的。前面说过作为一个理想的抗菌药物，它应该选择性作用于细菌特有的结构或功能。随后，我们看看抗菌药能通过作用于那些环节起效。

四、抗菌药物作用机制

这里我们看到了抗菌药可以通过四种途径来发挥抗菌活性。

1.抑制细菌细胞壁的合成——细胞壁起到屏障、隔离、抗渗透压作用G+胞内高渗，G-菌胞内低渗。细菌的细胞壁是一层坚韧而富有弹性的结构，对菌体起到保护屏障的作用。细胞壁是细菌特有的结构，而哺乳动物细胞是没有细胞壁的。让我们看看G+和G-菌细胞壁的结构特点。

G+菌细胞壁较厚，而G-菌细胞壁较薄。细胞壁主要由肽聚糖或称粘肽构成。长方形的方框表示的就是肽聚糖，可以看到，在G+菌中，肽聚糖层较厚，可以多达50层以上。在G-菌中，肽聚糖层较薄，仅1～3层。但是在G-菌的肽聚糖层外侧，它还有脂蛋白、外膜、脂多糖等特殊结构。把肽聚糖层局部放大后，看看细胞壁的组成。

G——N乙酰葡萄糖胺，M——N乙酰胞壁酸，细胞壁是由GMGM交替排列的聚糖骨架、四肽侧链和紫色的五肽交联桥交叉连接而成。聚糖骨架是由G和M通过糖苷键交替连接而成，在N乙酰胞壁酸上连有四肽侧链，侧链间通过五个甘氨酸交联。