肿瘤的治疗方法概述

• 1968年Karnofsky正式提出肿瘤内科学（medical oncology）的概念，这标志着肿瘤化疗从过去单一寻找新 药发展成包括药物治疗、细胞增殖动力学的应用和免疫学 在内的一个新学科。20世纪80年代末，Hryniuk等提出了 化疗的剂量强度概念，指出整个疗程中平均每周所接受的 剂量同缓解率和治愈率有关。根据“完全杀灭”概念提出 的根治性化疗，是现代肿瘤化疗的理论基础之一。在剂量 强度和根治性化疗基础上发展起来的造血干细胞及造血细 胞因子支持下的大剂量和超大剂量化疗，更是肿瘤化疗史 上里程碑式的事件。目前，肿瘤化疗在给药方法和途径、 联合化疗以及辅助化疗所取得明显发展，便奠定了其成为 现今肿瘤治疗的主要手段之一的地位。
• 1940年放线菌素D的抗肿瘤作用为 Waksman和Woodruff发现，为肿瘤化疗的 进一步发展创造了条件。更有意思的是第 二次世界大战中的秘密气体战计划使人们 认识了一类抗癌药物烷化剂具有使骨髓和 淋巴细胞减少的功能。1943年耶鲁大学首 次应用烷化剂治疗霍奇金病获得成功，但 这一成果由于其秘密性质直到1946年才得 以公布并迅速获得广泛重视，这可以说是 现代肿瘤化学治疗的开端。
• 在不断改进技术和选择适应症的同时，放 射治疗生物学的研究也同时起步。21世纪 初便提出癌症X线治疗的三依据，即细胞的 增值能力越强、细胞分裂持续时间越长、 形态和功能分化越差的细胞对X线越敏感。
• 镭和放射活性物质的发现，是肿瘤放射治 疗的第2个里程碑。1895年，居里夫妇发现 了镭。第二年，法国的Becquerel在一次意 外事件中把镭放在衣袋中，数天后发现皮 肤发痒并被灼烧，这开辟了镭在医学上的 医学领域。1905年，纽约的Abbe医生第一 次用镭插植在肿瘤中进行治疗，从而诞生 了肿瘤放射治疗的另一个方法：组织间插 值法。
• 与西方医学相对应，我国医学古籍对肿瘤 的认识，一般较为强调内因的作用，把肿 瘤的病因归结为气滞血瘀、痰结湿聚、邪 毒蕴热、脏腑失调等原因。在治疗上强调 了以药物为主的扶正祛邪辨证论治。药物 主要包括了清热解毒、软坚散结、活血化 瘀及扶正赔本四类。可以看出，中医学对 肿瘤的的认识和治疗，经历千多年仍然没 有什么变化，这不能不说是祖国医学的局 限所在。
• 放射治疗的黄金时代始于第一次世界大战之后，X线与镭 的联合使用使肿瘤的治疗进入一个全新的阶段。首先完善 了剂量测定仪，之后又认识到镭治疗的深部剂量问题。这 样，既可以单独使用深部X线照射，又可以联合应用镭插 值。一些原来束手无策的恶性肿瘤，特别是呼吸道或消化 道的癌肿终于有了治疗的方法。 • 1923年Gilbert、Genf发表了霍奇金病和宫颈癌的组织插 值治疗经验，人们因此把这一经验称之为“巴黎疗法”。 这样，在第二次世界大战之前，这两种癌症便被认为不是 外科疾病了。1932年Coutard奠定了每日一次连续分割照 射的方法学基础,至今一直为临床所使用。
• 20世纪60年代早期Skipper的工作，奠定了肿瘤化 疗的一些基本生物学原则。他认为一定剂量化疗 按恒定对数值杀伤肿瘤细胞，这一规律表明把肿 瘤细胞由1010杀伤至108与102杀伤至100所需的 化疗剂量是一样的。这一理论形成了肿瘤化疗中 药物杀伤动力学的核心。Bruce的工作则把抗癌药 物的作用与细胞周期联系起来。这一研究发现了 不同的抗癌药物作用于细胞增殖周期不同阶段， 这为药物的分类以及联合用药奠定了基础。1961 年李明秋便报到了联合应用甲氨蝶呤、苯甲酸氮 芥和放线菌素D治疗睾丸肿瘤获得成功，这开创 了肿瘤联合化疗的先河。
• 在恶性肿瘤药物治疗的领域中，异军突起 的是所谓分子靶向治疗。2001年分子靶向 性药物STI 571（Glivec）正式问世，其非 细胞毒性的抗肿瘤机制，揭示了完全不同 于传统化疗的药物治疗新的一页，也成了 21世纪初肿瘤药物治疗中最令人激动的热 点。
• 近20年，除了传统的三大手段之后，崛起了一些新的治疗 方法，如介入治疗、激光、微波、热疗等，值得一提的是 肿瘤生物治疗的进展。1998年Rosenberg指出，在过去的 10年中，有三个发现强烈的改变了人类癌症免疫治疗的思 路。第一个是白介素2的临床应用，显示了其对转移性黑 色素瘤和肾癌的良好效果。第二个是发现了能够识别黑色 素瘤抗原、选择性乳腺癌和卵巢癌抗原的肿瘤浸润性淋巴 瘤（TIL）的抗肿瘤效应，为鉴别出有关抗原的分子本质 奠定了基础。第三个发现是鉴别出编码肿瘤抗原的基因， 能制备小分子多肽的肿瘤疫苗，并进入了临床试验研究。 目前，以细胞因子疗法、过继性免疫治疗、单克隆抗体疗 法、肿瘤疫苗为基础而形成的肿瘤生物治疗方法，已被称 为肿瘤治疗的的第四种模式，为恶性肿瘤的治疗添加了一 直生力军。
• 盖伦之后，体液学说渐渐盛行，在1000多年的时 间里，肿瘤的治疗以内科为主，人们想尽办法来 纠正“体液失调”，应用了各种各样的有机物和 无机物，也有植物的提取物和人的排泄物。无机 物中以砷制剂、锑（ti）制剂、汞制剂和铅制剂应 用最多，这些药物一般都可引起强烈的消化道反 应甚至中毒，但当时认为只有通过这些反应才可 以治愈肿瘤。这种以饮食疗法和泻药为主的治癌 法，当然是毫无结果的，所以14世纪被认为是英 国外科之父的John便公开宣称，他绝对没有“看 到或听到说一个人被治愈过”。
• 之后，一些抗癌新药陆续发现。特别突出 的是1957年合成的环磷酰胺和氟尿嘧啶， 使化学治疗的应用更为广泛，成为肿瘤化 学治疗的里程碑之一。之后，一方面是寻 找新药，一方面则在给药途径上探索，除 了常规的口服、静脉注射外，值得一提的 是1959年Sullivan创用的动脉内连续给药的 方法，开创了化疗抗癌的新方法。
• 对恶性肿瘤的现代治疗，始于19世纪末外 科脱胎换骨之后率先对癌症发起的战斗。 之后的放射性物质的发现，开辟了对抗癌 的另一战场。抗癌药物的使用，使古老的 内科疗法焕发出新的潜力。至此，便形成 了现代医学对付癌症最主要的三种手段。
外科是治疗癌症最古老而又最常用 的方法
• 1809年，美国的MacDowell择期切除了1个 9.88Kg中的卵巢肿瘤，术后病人生存30年。 首例腹部选择性手术，揭开了肿瘤外科治 疗新的一页。之后大部分的肿瘤手术，几 乎都遵循这一原则进行的。 • 然而，外科的真正发展，有赖于1846年乙 醚麻醉的发现和1865年Lister倡导的外科消 毒法，这两个发现的临床应用，奠定了外 科手术在肿瘤治疗中的主导地位。
• 各种加速器的临床应用使肿瘤放疗如虎添 翼，更奠定了放射治疗在肿瘤学中的主要 地位。至此X线、60Co、直线加速器便形成 了目前肿瘤放疗的基本格局。而计算机技 术的发展，使放疗计划的设计、优化、验 证、实Βιβλιοθήκη Baidu、监督均可在计算机的控制下进 行，立体适形调强放疗的出现，可以说是 20世纪肿瘤放射治疗学的里程碑之一，也 是21世纪的发展方向。
肿瘤治疗大事记
• • • • • • • • • • • • 1809年 Macdowell 选择性卵巢肿瘤切除术 1846年 Warnes 应用乙醚麻醉切除颌下腺 1850-1880年 Billroth 首例胃切除、喉切除和食管切除 1865年 Lissauer用亚砷酸治疗白血病 1878年 Volkmann 直肠癌切除术 1880年 Kocher 甲状腺外科 1882年 Halsted 根治性乳腺癌切除 1895年 伦琴发现X线 1896年 Beatson乳腺癌卵巢切除术 1897年 Freund 用X线脱毛治疗长毛痣 1898年 居里夫妇发现镭、Oudium发现放疗的不良反应 1905年 Abbe用镭进行肿瘤的插植放疗
• • • • • • • • •
1908年 Mils直肠癌经腹会阴切除术 1912年 Martin的肿瘤疼痛、脊髓前侧柱切除术 1910-1930年 Cushing发展了脑肿瘤外科 1913年 Torek 胸部食管切除术 1923年 Gilbert 霍奇金病和子宫颈癌的放疗 1927年 Divis成功切除肺转移癌 1933年 Graham 全肺切除术、Frederic发现核素磷 1935年 Whipple胰十二指肠切除术 1941-1948年60Co的生产和临床应用、Huggins用雌激素 治疗前列腺成功，肾上腺切除 • 1943年 Rhoads烷化剂治疗恶性淋巴瘤 • 1957年 人工合成环磷酰胺和5-FU
放射治疗是肿瘤的第二种主要手段
• 相对于外科手术而言，它还只是一个较为年轻的 学科。1895年11月，伦琴发现了神秘之光X线， 为放射治疗奠定了物质基础。之后仅两年， Freund和Schiff 于1897年便先后发表了用X线脱 毛的治疗报到，揭示了放射治疗的序幕。值得提 出的是，放射治疗在临床应用不久，便有了关于 它的副作用的报到。1898年莫斯科召开的220次 医学会议上，Oudium等便报到X线可引起皮肤和 内脏器官的损害，这样，临床医生在选择放射治 疗时便需慎重考虑它的适应症。无疑的，这为放 射治疗的合理应用提供了必要的前提。此时，X 线主要用于皮肤癌、白血病和淋巴瘤等。
• 第一个里程碑：Halsted在1882年首创的乳 腺癌根治术，他根据既往乳腺外科手术的 缺点以及乳腺癌的淋巴结转移途径，提出 了乳腺癌的外科治疗应整块切除全乳腺， 包括一定范围的乳腺皮肤，乳腺周围的脂 肪组织、胸大小肌及腋窝脂肪淋巴组织。 为肿瘤史上的一次破天荒的革命。肿瘤外 科治疗的原则整块切除原则，也由此建立， 同时，也使外科手术至今仍在有效的的肿 瘤治疗中居主导地位。
• 人工放射性物质的发现使肿瘤放射治疗进 入一个新阶段。1933年Frederic钋的α射线 轰击铅靶而发现了放射性磷。放射性元素 由于其半衰期短，对肿瘤组织较高的的电 离作用而在肿瘤学中得到广泛应用。1948 年休斯顿第一次投入临床应用。之后随着 剂量的提高，肿瘤治疗仅需几分钟便达到 了所需剂量，这也使得60Co成为放射治疗 所应用的主要能源之一。
肿瘤治疗历史回顾及现代进展
恶性肿瘤治疗方法的历史回顾
• 公元前3000年古埃及的木乃伊便已有了肿 瘤存在的证据。而文献上最早的记述，可 见于公元前1660年的埃及植草文。故可以 这样说，几乎是在医学史开始的年代，便 已有了肿瘤的治疗活动。 • 最早被记载的恶性肿瘤是“乳腺癌”。埃 及纸草文认为，这种“这种乳腺隆起的肿 块”是无法治愈的。尽管如此，它还是建 议可试用砷化物制成的油膏敷之。
近代化学疗法的最早尝试是1865年 Lissaner应用Fowler溶液治疗白血病
• 之后，肿瘤化疗的发展深受诺贝尔医学奖 获得者艾利希的影响。美国布法罗的 Cloues效法艾利希利用动物模型的做法， 建立了实验动物肿瘤模型以寻找抗肿瘤药 物。1937年Lacassagne应用睾丸酮预防动 物乳腺癌的发生；1941年Huggius应用雌激 素治疗前列腺获得肯定疗效，为肿瘤的内 分泌治疗奠定了基础。Huggius也因此获得 医学的最高荣誉奖诺贝尔奖。
肿瘤外科蓬勃发展
• 1910年Cushing首次进行脑瘤手术。 • 1913年Franz Toret 首例胸段食管癌切除成功 • 1933年Gramham成功切除全肺，1935年最复杂 的胰十二指肠切除成功。至此，几乎人体所有重 要脏器的恶性肿瘤都可经手术治疗了。 • 20世纪80年代末电视腔镜手术的出现，使肿瘤外 科向微创方向发展，也符合重视生存质量的现代 医学模式，因此越来越受到医生和患者的欢迎。
• 公元前600年，医学之父希波克拉底把肿瘤分为 浅表生长和隐匿生长两大类，并认为是由体液中 的黑胆汁积聚而成。 • 虽其创立了肿瘤发生的体液学说，但他对肿瘤的 治疗，基本上是沿袭以前的思路，重视在局部上 治疗恶性肿瘤。直至公元200年开始的盖伦时代， 才充分发展了体液学说。盖伦认为体液在体内到 处流动，癌症也可以在身体各部分发生。但最常 见的是发生在女性乳腺上的肿瘤，治疗上应从纠 正“体液失调”入手。当然，盖伦还认为，只要 能把肿瘤去除，外科还是有效的。