不对称催化氢化
不对称催化氢化
手性是自然界的基本属性，构成生命 体系生物大分子的基本单元例如碳水化合 物、氨基酸等大部分物质都是手性分子。 生物体内的酶和细胞表面的受体也是手性 的，因而具有生物活性的物质例如香精、 香料、农药、医药等，当它们与其受体相 互作用时大多以手性方式进行。这种授体 与受体之间的手性作用，使得很多手性药 物的对映体都以不同方式参与作用并产生 不同的效果。
官能化烯烃的立体选择性氢化反应取 得了很好的结果.
取代基对氢化反应的影响
• 其它的反应情况
（5）一些有用的实例
a、美国孟山都公司在20 世纪70 年代中期就成功应 用不对称氢化反应合成L- 多巴, 使用的催化剂为Rh /DIAMP+, n ( 底物) ∶n ( 催化剂) =20 000 ∶1, 得到 94%单一对映体。
1980 年Noyori等发展的BINAP 配体, 不 仅具有轴手性的结构特征,而且在不对称氢 化之外, 还适用于多个不对称反应过程, 如不 对称异构化反应用于光学活性薄荷醇的工 业化生产, 这也是Noyori 获得Nobel 奖的主 要原因之一。
1991年M.J. Burk发现了二膦配体DuPhos
（3）α-和β-羰基羧酸衍生物的不对称氢 化反应：
• α-和β-羰基羧酸衍生物可以是α-和β-羰基酸 酯、羰基酰胺及羰基内酯等。这些化合物 的不对称氢化反应，生成相应的具有光学 活性的α-和β-羟基基酸酯、羟基酰胺及羟基 内酯等。它们是合成许多重要化合物的中 间体。
• 利用β-羰基酰胺的不对称氢化反应，成功合 成了抗抑郁药物Fluoxetine的重要中间体— 手性β-羟基酰胺
• 近年来，对酮的不对称氢转移反应做 了很多研究。人们发现Rb、Ru、Ir等 金属配合物是芳基、烷基酮不对称氢 转移反应的有效催化剂。
不对称催化氢化反应
C=N双键(主要是亚胺)的不对称氢化 反应，不如C=C双键和C=O双键的不对 称氢化反应研究的那样多、那样深入。 原因是对大多数催化体系，前手性亚胺 的不对称氢化反应只给出中等的光学产 率，而且反应的转化率往往也较低。
这是因为亚胺的不对称氢化反应比烯 烃和酮的不对称氢化反应更复杂，除了 催化剂本身的选择性外，还存在着亚胺 Z、E异构化的问题。
近年来，Noyori发现了由Ru-BINAP— 手性二胺-KOH组成的三元催化体系，它对 各种不具官能团的简单酮的不对称氢化反 应有很好的效果。
最近报道了由RuBICP-手性二胺KOH组成的催化体系，它对芳香酮及其 他芳基烷基酮有很好的反应活性和较好 的对映选择性。特别是在2-乙酰基噻吩 及其衍生物的不对称氢化反应中，得到 了93%e.e.的对映选择性。
1、 α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不 对称氢化反应：
α- 乙酰胺基丙烯酸 及其衍生物是最早 进行不对称催化氢 化反应并获得成功 R 的烯烃底物。 化学结构见右图：
COOR1
NHAc
（1）基本化学反应：
C O O R 1 H 2 C O O H
R
性 铑 催 化 剂R N H A c 手 — ( 酰 氨 基 ) 丙 烯 酸 衍 生 物 的 不 对 称 氢 化
（2）α-氨基酮的不对称氢化反应：
α-氨基酮的不对称氢化反应生成具有 光学活性的氨基醇。例如：在（R，S）BPPFOH-Rh配合物手性催化剂催化下， 3，4-二羟基苯基-N-甲基甲胺基酮发生不 对称氢化反应，生成肾上腺素，e.e. 达到 95%。
（ 3 ） α- 和 β- 羰基羧酸衍生物的不对称氢化 反应：
钌系催化剂在不对称催化氢化反应中的应用
钌系催化剂在不对称催化氢化反应中的应用何伟平20083310 应化08-1班摘要：潜手性酮不对称加氢生成的手性仲醇是合成手性药物和精细化学品的重要中间体，钌催化剂对催化无论是简单酮还是β-酮酸酯的不对称加氢反应具有显著的优越性。
关键字：不对称氢化、钌、酮、β-酮酸酯。
不对称催化反应作为一个手性增量过程已成为人工合成旋光性产物最有效的手段之一。
其中不对称氢化反应发展较快,是研究得较多的一类反应。
不对称催化具有容量大、产率高、反应速度快、产物分离相对容易、催化剂的手性易于通过改变配体来修饰等优点，使该领域成为国际化学家研究的热点。
酮的不对称催化加氢已成为合成手性醇最重要的方法之一，而钌催化剂对催化酮的不对称加氢反应具有的高活性和高对映选择，使它一直被各国化学家所关注。
本文对钌系催化剂不对称催化氢化简单酮和β-酮酸酯的最新进展进行综述。
1 简单酮的不对称氢化对不含官能团的简单芳香酮来说，由于除酮羰基外不具有与催化剂中心金属进行配位的辅助功能基团, 因此导致钌-膦配合物催化剂对这类酮加氢的对映选择性不高。
直到1995年Noyori发现Ru(Ⅱ) –BINAP-diam ineKOH催化体系后，才使得简单芳香酮的不对称催化加氢在催化活性和对映选择性上有了突破性的进展。
此后，膦配体、钌、手性二胺形成的三元配合物常用作简单酮进行不对称催化氢化反应的催化剂。
图1 可能的过渡态机理研究表明，手性双胺双膦钌催化剂之所以获得很高的催化活性和对映选择性. 一个可能的原因是：在反应过程中，上述催化剂可与反应底物酮生成催化活性的六元环过渡态。
首先，手性胺膦钌络合物在碱的作用下生成Ru-H 络合物，红外光谱已证实了该结构的存在。
此外，手性配体中的“NH”官能团，在催化反应过程中，通过形成氢—氧键，可能生成电荷交替的六元环过渡态（图1）。
同时，催化剂各配体的存在使底物酮只能沿着特定的反应通道与催化剂络合，从而有利于单一对映体产物的生成。
rh催化的不对称氢酰化全合成
rh催化的不对称氢酰化全合成全文共四篇示例，供您参考第一篇示例：随着有机合成化学领域的不断发展，催化剂的设计和应用在现代有机合成中起着至关重要的作用。
铑（rhodium）催化的不对称氢酰化反应作为一种重要的手性合成方法，广泛应用于天然产物全合成和医药化学领域。
本文将介绍rh催化的不对称氢酰化全合成的原理、反应条件、机理以及一些代表性实例。
1. 催化原理不对称氢酰化是一种通过使用手性催化剂在不对称碳-碳双键处催化加成的反应，实现对手性酮或羧酸的构造。
在这一反应中，铑催化剂能够催化烯烃与甲酰氯在氢气的存在下发生对映选择性的氢化反应，生成手性醇或羧酸衍生物。
铑催化的不对称氢酰化反应不仅选择性高，而且反应底物范围广，可广泛应用于天然产物的全合成。
2. 反应条件（1）催化剂：铑（Rh）催化剂通常采用手性的膦配体配合物，如TPPTS、Josiphos等，以提高对映选择性。
（2）底物：反应底物通常是不对称的烯烃或烷酮，通过选择合适的配体和反应条件，可以获得高对映选择性的产物。
（3）氢源：气相氢气或溶解的氢气是不对称氢酰化反应的氢源，通过调节氢气的压力和反应温度，可以有效地控制反应的进行。
3. 反应机理铑催化的不对称氢酰化反应机理复杂，通常包括氢气的活化、氢化加成和脱氢等多个步骤。
在手性膦配体的配合下，铑催化剂可与底物形成配合物，然后活化氢气，催化底物与甲酰氯的反应进行，最终得到手性醇或羧酸产物。
4. 代表性实例铑催化的不对称氢酰化反应在有机合成领域得到了广泛的应用，例如在对马来酸八肽的全合成中，通过铑催化的不对称氢酰化反应成功合成了手性醇中间体，从而实现了对马来酸八肽的高效合成；在重要的抗癌药物诺维拉宁的全合成过程中，也采用了铑催化的不对称氢酰化反应，有效地实现了手性酮中间体的合成。
铑催化的不对称氢酰化全合成是一种重要的手性合成方法，具有高对映选择性、底物范围广、产物结构多样等优点，对于天然产物的合成以及医药化学领域具有重要的应用前景。
芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展
2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第6期, 634～640 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 6, 634～640ygzhou@*E-mail:Received August 2, 2004; revised October 25, 2004; accepted November 23, 2004.No. 6卢胜梅等：芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展635坏稠环的芳香性比完全破坏单环的芳香性所需能量低. 另外, 芳香杂环化合物的氢化比非芳香杂环化合物容易, 这一方面因为杂原子对所在的环有活化作用; 另一方面, 杂原子上的孤对电子可参与和催化剂的金属原子配位, 使催化活性中心靠近底物从而发生氢化反应. 所以在芳香稠杂环化合物氢化时, 一般都是含杂原子的环被氢化[5].在均相催化体系中, 第一例报道的芳香杂环化合物的氢化是在1987年, Murata 等[8]使用原位产生的(＋)-(DIOP)RhH 作催化剂, 乙醇作溶剂, 室温下对2-位取代的喹喔啉1进行不对称氢化(Eq. 1), 反应需36～72 h, 产物2-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉只有3%的对映选择性(Table 1, Entry 1). 虽然ee 值很低, 但毕竟实现了对芳香杂环化合物均相不对称氢化, 为后来致力于研究芳香杂环化合物不对称氢化的工作者开辟了道路.1998年, Bianchini 研究小组[9]利用邻位金属化铱的二氢复合物fac -exo -(R )-[IrH 2{C 6H 4C*H(Me)N(CH 2CH 2- PPh 2)2}] (L1) 作催化剂, 实现了对2-甲基喹喔啉(1)的高对映选择性氢化, 取得了高达90%的ee 值(Table 1, Entry 2), 但转化率只有54%, 当转化率为97%时, ee 值为73% (Table 1, Entry 3), 反应要在100 ℃进行, 甲醇和异丙醇是最好的溶剂选择. 这是目前对2-甲基喹喔啉氢化取得的最好结果. 同一研究组在2001年又报道了用[(R ,R )-BDPBzPIr(COD)]OTf 和[(R ,R )-BDPBzPRh(NBD)]- OTf 作催化剂, 对2-甲基喹喔啉(1)进行氢化[10], 但ee 值不理想, 分别为23%和11% (Table 1, Entries 4 and 5). 在反应中, 他们发现铑的活性比铱的高, 但对映选择性低.2003年, Henschke 和Casy 等使用Noyori 的RuCl 2-氢化为模型反应, 50 ℃, 3.0 MPa 的氢气压力下, 对一系列的手性双磷配体和手性二氨的组合进行了筛选,结果发现(S )-xyl-hexaPHEMP (L3)和(S ,S )-DACH 的组合取得了较好的结果(73% ee ) (Table 1, Entry 6), 所有反应20 h 内转化率都在94%以上, 且S /C 为1000/1[11]. 该催化体系的活性很好, 但对映选择性只是中等.表1 2-甲基喹喔啉的不对称氢化Table 1 Asymmetric hydrogenation of 2-methylquinoxaline Entry Catalyst Yield/%ee /%1 (＋)-(DIOP)RhH 72.0 32 L1 53.7 90a 3L196.5 73b4 [L2Ir(COD)]OTf 40.7 23a5 [L2Rh(NBD)]OTf 93.2 11a6 RuCl 2/L3/(S ,S )-DACH 99.0 73caCH 3OH 作溶剂; b i -PrOH 作溶剂; c t -BuOH 作溶剂.2000年, Ito 等[12]首次报道了对N -Ac 和Boc 保护的2-位取代吲哚进行不对称催化氢化(Eq. 2), 反应在60 ℃下完成, 取得了最高为95%的ee 值. 他们使用的是一个反式鳌合配位的二茂铁双磷配体L4, 金属前体是[Rh(NBD)2]SbF 6. 这一催化体系对2-位取代的N -Ac 保护的吲哚, 无论是收率或对映选择性都取得了令人满意的结果, 碱碳酸铯的加入是取得高对映选择性所必须的. 对N -Boc 保护的吲哚氢化对映选择性不如N -Ac. 但对于3-位取代的N -Ac 保护的吲哚2在上面标准条件下, 反应不能转化完全, 除了所要的氢化产物3外, 还得到了N 上Ac 被脱除的产物4 (Eq. 3).636有 机 化 学 V ol. 25, 2005为了提高3-位取代吲哚类化合物氢化的选择性, 同一研究组又用同一催化体系对3-位取代吲哚的氢化进行了深入研究, 他们考察了用N -Boc, N -Ts, N -Ms, N -Tf 代替N -Ac 对反应的转化率和对映选择性的影响, 结果发现N -Ts 保护的3-位取代吲哚5给出最好的结果(Eq. 4), 其转化率能达到100%, 并且最高能获得98%的ee 值[13].在2003年, 周永贵等[14]首次实现了对2-位取代喹啉的对映选择性氢化(Eq. 5), 他们使用的是[Ir(COD)Cl]2/ L5/I 2/Toluene 的催化体系, 在室温下即可以进行反应, 并取得了最高为96%的ee 值. 这一催化体系对羟基和酯基等官能团无影响, 对3-位或4-位取代的喹啉的氢化活性低, 且产物基本是消旋的. 碘的存在是取得高活性和高对映选择性所必须的, 如果没有碘, 反应不能进行. 利用这一催化氢化的方法学, 可以方便地合成一系列2-位取代的1,2,3,4-四氢喹啉类的天然产物6, 7 [15]和一些药物8的关键中间体.对于稠环其它类型的芳香杂环化合物如异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩等均相的不对称氢化还未见报道. 1.2 芳香单杂环化合物的不对称催化氢化氢化芳香单杂环化合物比氢化稠环的要困难, 因为完全破坏一个单环的芳香性比部分破坏一个稠环的芳香性所需能量更多, 因此, 对单环杂环芳香化合物的不对称氢化更具有挑战性. 文献报道均相体系中氢化芳香单杂环化合物第一例是1997年, Fuchs [16]利用[Rh(NBD)- Cl]2/L*/MeOH 的催化体系对2-位取代的吡嗪羧酸衍生物进行了氢化(Eq. 6), 使用的手性配体是二茂铁衍生的双磷化合物L6, 对N -叔丁基吡嗪酰胺(9a )最高取得了78%的ee 值, 对于简单的2-吡嗪羧酸甲酯(9b )的氢化, 只获得3.6%的ee 值.2000年, Studer [17]尝试对单取代的吡啶17 (Eq. 7)和呋喃18 (Eq. 8)进行不对称氢化.经过一系列的条件优化, 他们发现Rh(NBD)2BF 4为最佳的金属前体, 催化剂用量为5%, 反应在10.0 MPa, 60 ℃下进行, 当用DIOP 作配体时, 2-吡啶甲酸乙酯取得了最高为27%的ee 值(Table 2, Entry 1), 但转化率只有41%; 当BINAP 作配体时, 转化率为100%, 但ee 值只有25% (Table 2, Entry 2). 对3-位取代吡啶的氢化显得更加困难, 收率低, 对映选择性也低. 如3-吡啶甲酸乙酯, 除了所要的完全氢化产物外, 还有较多的部分氢化的产物, ee 值最高仅为17% (Table 2, Entry 6). 对2-呋喃甲醇的氢化虽然收率高, 但产物几乎是消旋的, 最高ee 值为仅7% (Table 3, Entry 1). Rh(NBD)2BF 4/PPF-P(t -Bu)2的组合对2-呋喃甲酸取得了最高为24%的ee 值, 但收率只有3% (Table 3, Entry 4).当Cy 2PF-PCy 2作配体时, 收率为100%, 但ee 值仅为1% (Table 3, Entry 5). 甲醇或乙醇是该类反应的最好溶剂, 反应需在60 ℃, 10 MPa 的氢气压力下进行, 条件比较剧烈, 催化剂用量高, 且对映选择性较低.均相体系中, 对芳香单杂环化合物的不对称氢化的例子不多, 而且结果不好, 这是一个有待于进一步深入探索的研究领域.No. 6卢胜梅等：芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展637表2 取代吡啶羧酸及酯的不对称催化氢化Table 2 Asymmetric hydrogenation of substituted pyridine carboxylic acids and esters EntryR L * Yield/%ee /%1 2-CO 2Et DIOP 4127 2 2-CO 2Et BINAP 96 25 3 2-CO 2Et BDPP 97 9 4 2-CO 2H Cy 2PF-PPh 2 100 25 5 3-CO 2Et DIOP 52 126 3-CO 2Et BDPP 45 177 3-CO 2H Cy 2PF-PCy 2 8 17 8 3-CO 2HPPF-P(t -Bu)2 5 6表3 取代呋喃的不对称催化氢化Table 3 Asymmetric hydrogenation of substituted furan EntryR L*Yield/% ee /% 1 CH 2OH BINAP 91 7 2 CH 2OH PROPHOS 98 5 3 CH 2OH DIOP 98 44 COOH PPF-P(t -Bu)2 3 245 COOHCy 2PF-PCy 2 100 12 非均相的不对称催化氢化非均相的催化氢化体系与均相相比具有催化剂回收方便、操作简单等优点, 从而引起了人们广泛的研究兴趣. 近年来已经有一些科学家把非均相的催化氢化体系应用到芳香杂环化合物的不对称氢化中. 1992年Brunner [18]等发现在硅胶上Rh(I)的金属前体和手性双磷配体反应生成的手性催化体系, 在NaH 2PO 4/Na 2HPO 4 (pH 7)组成的缓冲溶液中, 能选择性地氢化叶酸的杂环部分, 所得到的5,6,7,8-四氢叶酸在DNA 碱前体的生物合成中起着重要的作用. 接着, 他们又经过对金属前体、手性配体和担载物的优化后, 发现能与[Rh(COD)- Cl]2形成七元环的配体(－)-BPPM 和(－)-DIOP 的效果最好, 硅胶Merckosorb SI60 是最佳的担载物, 取得了最高为92.3%的de 值[19](Eq. 9). 这一非均相催化体系对其它类似底物的氢化未见报道.Hegedus [20]用手性脯氨酸甲酯作手性诱导试剂,10% Pd/C 作催化剂, 加热下对3-吡啶甲酸进行非对映选择性氢化. 溶剂对此反应速度有较大影响, 但对选择性影响不大. 甲醇和乙酸乙酯都是较好的溶剂. 在室温,即使10 MPa 的氢气压力下也不反应. 高温有利于转化率提高, 但选择性降低.经过条件优化, 他们在50 ℃,5.0 MPa 的氢气压力下, 反应10.5 h, 对2-位取代的吡啶羧酸10的氢化可获得79%的de 值(Eq. 10), 对3-位取代的吡啶羧酸11的氢化可获得94%的de 值(Eq. 11), 对2-位取代吡啶盐12的氢化可获得98%的de 值(Eq. 12), 但后经证实, 此结果并没有重复性, 可重复的最高de 值为30%[21a].638有 机 化 学 V ol. 25, 2005Pinel 和Besson 等[21]利用手性脯氨酸酯及其衍生物作辅助试剂, 先与2-甲基-3-吡啶甲酸反应, 然后用Rh/C 和Rh/Al 2O 3作催化剂, 对所生成的2-甲基-3-吡啶甲酸衍生物进行氢化(Eq. 13). 他们考察了催化剂、温度、溶剂、手性诱导试剂等对氢化反应的影响, 经过一系列实验, 他们发现Rh/Al 2O 3 (3.8%)和Rh/C (4.2%)的活性最好, 但前者的选择性好. 用他们作催化剂时, 随着温度升高, 反应速度增加, 但前者选择性降低, 而后者则不受影响. 甲醇是较好的溶剂, 酸的加入并没有提高选择性. 手性的泛酸内酯是最好的诱导试剂, 诱导的de 值最高为35%. 后来他们又尝试用其它方法来提高选择性, 结果并不理想[21b].Studer 等[22]使用10,11-二氢辛可尼定改性的钯催化剂对3-位取代的吡啶羧酸酯进行氢化(Eq. 14), 获得了手性的哌啶, 但首先要经过一步Pd/C 氢化获得四氢化物. 他们也尝试了Rh/C, Rh/PtO 2等金属催化剂, 但结果都不好. 经过一系列的筛选, 他们发现5% Pd/TiO 2在DMF/H 2O/AcOH (1∶1∶0.001, 体积比)中取得了最好的对映选择性(24% ee 值), 但收率仅有10% (Table 4, Entry 3), 且此结果重复性不好. 此反应需在50 ℃, 13.0 MPa 的氢气压力下进行, 催化剂的用量大(S /C ＝10/3), 催化体系不稳定. 尽管如此, 但这是第一例非均相体系中对映选择性氢化取代吡啶的报道.表4 取代吡啶的非均相不对称氢化Table 4 Asymmetric hydrogenation of substituted pyridine carboxylic estersEntry Catalyst Product/% ee /% 1 10% Pd/C 12 19a 2 10% Pd/C 81 2.5b 3 5% Pd/TiO 2 10 24c4 5% Rh/C 46 1.5b5 Rh/Pt oxide97 3baDMF 作溶剂; b n -Hexane 作溶剂; c DMF/H 2O/AcOH (1∶1∶0.001, V ∶V ∶V )作溶剂.在此基础上Thomas 和Johnson 等[23]利用中孔MCM-41固载二茂铁/Pd 的非均相催化剂对3-位取代的吡啶羧酸酯进行一步氢化(Eq. 15), 取得了最高为17%的ee 值, 转化率超过50%, 反应条件(40 ℃, 2.0 MPa H 2)比前者(50 ℃, 13.0 MPa H 2)温和. 中孔MCM-41孔外壁先用Ph 2SiCl 2去活化, 这样, 手性的金属配体只与孔内的活性部位反应, 整个手性环境被限制在孔内, 有利于底物的对映选择性氢化, 而它的均相体系给出消旋的产物. 虽然产物的ee 值较低, 但这为设计非均相催化剂提供了一种新的方法.Baiker 等[24]使用辛可尼啶改性的Pd/Al 2O 3的催化体系对取代的呋喃羧酸和苯并呋喃羧酸进行了非均相的不对称氢化, 对苯并呋喃羧酸13氢化后获得50%的ee 值, 但收率只有29% (Eq. 16). 对2-呋喃羧酸(14)在收率为95%情况下获得最高为32%的ee 值(Table 5, Entry 1);对二取代的呋喃羧酸来说, 在室温, 3.0 MPa 的氢气压力下, 全部得到的是顺式异构体, 但ee 值低(Table 5, En-tries 2 and 4 ) (Eq. 17). 底物中羧基是取得高对映选择性所必须的, 在同样条件下当把羧基换成酯基时, 则没有选择性. 推测原因可能是羧基和辛可尼啶的羟基和桥头氮之间可以形成氢键, 这种氢键相互作用一方面使底物靠近手性中心, 另一方面稳定过渡态复合物的结构, 而酯基不能形成氢键, 因此没有选择性. 在此催化条件下, 辛可尼啶能被部分氢化(Eq. 18), 因此在反应中, 需要不断地加入适量的辛可尼啶才能保证反应顺利进行.No. 6卢胜梅等：芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展639表5 取代呋喃羧酸的非均相不对称氢化Table 5 Asymmetric hydrogenation of substituted furan car-boxylic acids Entry X Y Yield/% ee /% de /% 1 COOH H 95 32 — 2 COOH CH 3615 100 3 H COOH 100 23—4CH 3 COOH 222 1002004年, Glorius 等[25]在取代吡啶的2-位引入手性的唑烷基酮, 在无质子存在下, 由于偶极矩最小化合物最稳定, 因此构象16为主要存在形式. 但在酸性条件下, 因为存在氢键作用, 以构象19为主. 利用这种氢键作用可以控制底物的构象, 又利用唑烷基酮上的手性基团挡住一个面, 这样, 氢化只能从另一个面进行, 因此, 可以很好地控制产物的非对映选择性. 在10.0 MPa 的氢气压力下, 以乙酸作溶剂, Pd(OH)2/C, Rh/C 或Rh/Pd/C 等都能对其进行氢化, 在脱掉手性辅助试剂后, 可获得最高为98%的ee 值, 如果吡啶环上有多个取代基, 氢化后可同时产生多个手性中心. 这是在非均相体系中对吡啶类底物不对称氢化取得的最好结果(Scheme 1).3 展望综上所述, 在均相体系中对一些稠环的芳香杂环化合物的不对称催化氢化虽已取得了一些成绩, 但对其它类型的稠环芳香杂环化合物, 如异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩及其衍生物等的氢化还未有报道; 对单环的芳香杂环化合物的氢化结果目前都不令人满意. 在非均相体系中单环的芳香杂环化合物的不对称催化氢化研究较多, 但好的结果较少, 只有Glorius 利用底物诱导对取代吡啶取得了好的结果; 对稠环的芳香杂环化合物除了苯并呋喃羧酸外, 其它的都还未见报道. 研究对芳香杂环化合物的不对称催化氢化, 无论是均相的还是非均相的, 都是一个非常有意义和发展前景的课题. 新的均相和非均相催化剂的开发是将来芳香杂环化合物不对称催化氢化领域研究的重点.Scheme 1References1 (a) Ojima, I. 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Or-ganometallics1985, 4, 1743.(d) Baralt, E.; Smith, S. J.; Hurwitz, J.; Horvath, I. T.; Fish,R. H. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5187.8 Murata, S.; Sugomoto, T.; Matsuura, S. Heterocycles1987,26, 763.9 Bianchini, C.; Barbaro, P.; Scapacci, G.; Farnetti, E.;Graziani, M. Organometallics1998, 17, 3308.10 Bianchini, C.; Barabro, P.; Scapacci, G. J. Organomet.Chem. 2001, 621, 26.11 (a) Cobley, C. J.; Henschke, J. P. Adv. Synth. Catal. 2003,345, 195.(b) Henschke, J. P.; Burk, M. J.; Malan, C. G.; Herzberg,D.; Peterson, J. A.; Wildsmith, A. J.; Cobley, C. J.; Casy, G.Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 300.12 Kuwano, R.; Sato, K.; Kurokawa, T.; Karube, D.; Ito, Y. J.Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7614. 13 Kuwano, R.; Kaneda, K.; Ito, T.; Sato, K.; Kurokawa, T.;Ito, Y. Org. Lett. 2004, 13, 2213.14 Wang, W. B.; Lu, S. M.; Yang, P. Y.; Han, X. W.; Zhou, Y.G. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10536.15 Yang, P. Y.; Zhou, Y. G. Tetrahedron: Asymmetry2004, 15,1145.16 Fuchs, R. EP 803502,1997[Chem. Abstr. 1998, 128,13286].17 Studer, M.; Wedemeyer-Exl, C.; Spindler, F.; Blaser, H. U.Monatsh. Chem. 2000, 131, 1335.18 Brunner, H.; Huber, C. Chem. Ber. 1992, 125, 2085.19 Brunner, H.; Bublak, P.; Helget, M. Chem. Ber. 1997, 130,55.20 Hegedus, L.; Hada, V.; Tungler, A.; Mathe, T.; Szepesy, L.Appl. Catal., A2000, 201, 107.21 (a) Douja, N.; Besson, M.; Gallezot, P.; Pinel, C. J. Mol.Catal. A: Chem.2002, 186, 145.(b) Douja, N.; Malacea, R.; Banciu, M.; Besson, M.; Pinel,C. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6991.22 Blaser, H.-U.; Honig, H.; Studer, M.; Wedemeyer-Exl, C. J.Mol. Catal. A: Chem.1999, 139, 253.23 Raynor, S. A.; Thomas, J. M.; Raja, R.; Johnson, B. F. G.;Bell, R. G.; Mantle, M. D. Chem. Commun. 2000, 1925.24 Maris, M.; Huck, W.-R.; Mallat, T.; Baiker, A. J. Catal.2003, 219, 52.25 Glorius, F.; Spielkamp, N.; Holle, S.; Goddard, R.; Lehman,C. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 2850.(Y0408023 QIN, X. Q.; LING, J.)。
第十章不对称催化
三、多相不对称催化简介
1.手性修饰剂－镍/ 酒石酸( Ni/TA ) 体系
2、P-手性双膦配体及其诱导的不对称催化氢化反应
3、Ir-Xyliphos 催化剂及金朵儿的不对称合成
4、手性螺环吡啶胺基膦配体SpiroPAP及其羰基化合 物的不对称催化氢化
5、亚胺不对称催化氢化
5、亚胺不对称催化氢化
5、亚胺不对称催化氢化
6、工业化实例
6、工业化实例
三、多相不对称催化简介
三、多相不对称催化简介
2.手性修饰剂－铂/ 金鸡纳生催化包括： 1.不对称氢化 2.不对称环氧化 3.不对称氢甲酰化 其中不对称氢化研究最多
一、不对称催化氢化简介
1、不对称催化常见底物
二、手性配体及手性催化剂
1、手性单齿磷配体及其诱导的不对称催化氢化反应
二、手性配体及手性催化剂
1、手性单齿磷配体及其诱导的不对称催化氢化反应
亚胺的不对称氢化反应
该部分化合物包括：α,β-不饱和羧酸、 α,β- 不饱和酯、 α,β- 不饱和酰胺的不对称 氢化反应，较引人注目的是α-芳基丙烯酸 的不对称氢化反应。
具有光学活性的α-芳基丙烯酸是一类 有效的消炎镇痛药物，例如：奈普生 （naproxen）和异丁基布洛芬 （ibuprofen）。
铑-手性二膦催化剂同样也适用于 α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢 化反应。
不对称氢化反应
Asymmetric Hydrogenation
在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对 sp2碳的不对称加成反应即不对称氢化反应(包括： 化学还原反应)是最实用的。 不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的 sp2轨道变为sp3轨道(四面体)，共有下列三种形式， 并且伴随有一个至两个新的不对称手性中心的生
③Z-构型比E-构型选择性高。
原因解释：
NMR光谱的研究表明：Z-构型以C=C双 键和酰胺键与金属配位，而E-构型以C=C双 键和羧基配位。
Z -构型α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具 有很高的对映选择性；
E-构型底物在同样条件下的不对称氢化 反应对映选择性较差，而且反应速度也慢。
（4）烯胺的不对称氢化反应：
NHAc
（2）基本反应体系：
氢源： H2 手性催化剂： 过渡金属手性催化剂（常 用的是手性铑催化剂 [配体为手性膦配 体—C2对称性] ）等 底物： α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物
举例说明：
从表中可以看出： α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物在铑-手性 二膦催化剂的作用下，氢化反应的对映选 择性已经接近或达到100%。
1、 α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不 对称氢化反应：
不对称氢化催化剂发展史
不对称氢化催化剂发展史随着有机化学的发展，不对称合成成为了有机合成领域的重要研究方向。
不对称氢化催化剂作为不对称合成的重要工具，在过去几十年中经历了快速的发展和进步。
本文将回顾不对称氢化催化剂的发展史，介绍其中的关键里程碑和主要研究成果。
1970年代，人们开始意识到不对称合成的重要性，并开始研究开发不对称催化剂。
最早的不对称氢化催化剂是基于手性钌配合物的，例如Jacobsen催化剂。
这种催化剂在不对称氢化反应中表现出良好的催化活性和对映选择性，但其合成成本较高，限制了其在工业上的应用。
随后，人们开始寻找更经济、高效的不对称氢化催化剂。
1980年代，Noyori等人发现了以手性磷酸为配体的不对称氢化催化剂。
这种催化剂具有较高的催化活性和对映选择性，并且合成成本较低，因此被广泛应用于不对称合成领域。
由于其高效、经济的特点，Noyori 催化剂成为了不对称氢化催化剂研究的重要里程碑。
1990年代，人们开始关注手性膦酰胺催化剂。
这种催化剂具有结构简单、易于合成的特点，并且在不对称氢化反应中表现出较高的催化活性和对映选择性。
手性膦酰胺催化剂的发展推动了不对称氢化催化剂的研究进一步深入。
2000年代，随着金属催化剂的发展，人们开始研究基于手性金属配合物的不对称氢化催化剂。
这些催化剂具有高催化活性和对映选择性，并且可以通过调节金属配体的结构来实现对反应的调控。
例如，以手性钌配合物为基础的催化剂在不对称氢化反应中表现出极高的催化活性和对映选择性，成为不对称氢化催化剂研究的重要突破。
近年来，人们开始关注非金属催化剂的研究。
非金属催化剂具有结构简单、合成成本低的优点，并且在不对称氢化反应中表现出较高的催化活性和对映选择性。
例如，以手性有机分子为基础的催化剂在不对称氢化反应中展现出良好的催化性能，为不对称氢化催化剂的研究提供了新的思路和方法。
总结起来，不对称氢化催化剂的发展经历了多个阶段。
从最早的手性钌配合物到手性磷酸、手性膦酰胺、手性金属配合物再到非金属催化剂，每一次的突破都推动了不对称氢化催化剂的研究进一步发展。
不对称氢化反应在手性药物合成中的应用
不对称氢化反应在手性药物合成中的应用发布时间：2021-12-29T03:54:54.544Z 来源：《中国科技人才》2021年第25期作者：候莉梅1 刘晓敏2 孙志波3李圣林4[导读] 随着各类手性药物在市面上的不断应用，手性药物的生产量也不断提高，药物制造领域中对于手性药物合成的研究也不断深入。
石药集团欧意药业有限公司河北石家庄 050000【摘要】：随着各类手性药物在市面上的不断应用，手性药物的生产量也不断提高，药物制造领域中对于手性药物合成的研究也不断深入。
不对称氢化反应作为手性药物合成中较为高效的方法，手性药物的发展同时也促进了药物制造领域中不对称氢化反应的发展。
作为目前备受全球药物制造开发领域关注的药物，手性药物的合成和应用对于人们的生活质量有着非常重要的意义，因此本文对不对称氢化反应在手性药物合成的的应用展开讨论和分析，为药物制造业提供参考。
【关键词】：不对称氢化反应、手性药物、合成和应用、重要性引言：在最近的几十年中，不对称氢化反应在工业制造业中得到了高速的发展，其在手性药物合成方面方面的应用也为社会带来的巨大的贡献。
其中高效手性膦配体的的发展提高了不对称氢化反应的底物适应性，同时均相不对称氢化反应具有反应温和、经济性高且绿色环保等优势，在手性药物的合成中广泛应用。
手性是自然界中将生命物质与非生命物质进行区分的主要指标，在各生命体中，含有物质核苷酸、氨基酸和单糖以及由这些成分构成的物质都具有一定的手性[1]。
手性的存在也大大影响着药物的药理作用、其临床治疗效果、药效的时间以及药物的毒副作用。
不对称氢化反应在手性药物的合成中具有高效和独特性，促进了手性药物的研制和开发，因此本文通过对不对称氢化反应的原理展开讨论，浅析不对称氢化反应在手性药物合成中的应用。
一、不对称氢化反应的概念不对称氢化反应是一种在氢气的环境下以及氢化催化剂的作用下，让分子和分子之间接触发生化学反应，通过化学反应将具有潜手性的物质转化为手性还原物质，同时由于在进行不对称氢化反应的过程中，其还原剂是氢气，使得整个反应过程即绿色环保又经济高效。
不对称催化氢化
利用β-羰基酰胺的不对称氢化反应，成功合成了抗抑郁 药物Fluoxetine的重要手性中间体β-羟基酰胺。
（4）简单酮的不对称氢化反应：
•简单酮的不对称氢化反应难以得到高对映选择性的产物。因 此，设计和合成用于简单酮不对称氢化反应的高效和高对映
选择性催化剂一直是化学家们关心的问题。
Noyori发现了在二胺-KOH-异丙醇体系中，使用由RuBINAP可实现简单酮的氢化反应，采用适当的手性二胺 进行反应，可得到较高ee值的产物。
c、Mibefradil的合成
Mibefradil是一种新型钙拮抗剂，用于治疗高血压和心绞痛。 为了引入手性中心，合成关键中间体是(s)构型的化合物2，它 可以通过不饱和酸3的不对称氢化反应一步合成。
d.心得安(S-Propanol)的合成 1989 年 ,Sharpless K.B. 等人，通过不对称催化环氧 化反应使烯丙醇环氧化, 生产手性缩水甘油，后者可转化为
K''1
K'2
H2
K''2
H2
MeOOC P H * Rh P H
H N Ph O Me
+
H N Me Ph O
COOMe P Rh * H P H
+
K'3
不对称催化在药物合成工业中的应用
不对称催化在药物合成工业中的应用不对称催化在药物合成工业中的应用1. 引言不对称催化是一种重要的有机化学方法，它在药物合成工业中发挥着至关重要的作用。
通过引入ir分子配体,不对称催化可以实现手性化合物的合成，这对于药物研发和合成具有极大的影响力。
本文将探讨不对称催化在药物合成工业中的应用，并分析其优点和挑战。
2. 不对称催化的基本原理不对称催化的基本原理是通过引入手性配体使催化剂具有手性，从而实现对手性分子的选择性催化。
利用选择性催化反应可以有效地合成手性分子，如手性药物。
3. 不对称催化在药物合成中的应用不对称催化在药物合成中有着广泛的应用。
举例来说，不对称氢化反应是一种常用的不对称催化反应，可以用于合成手性醇和手性氨基醇等化合物，这些化合物是药物研发中的重要中间体。
还有不对称Michael反应、不对称烯烃加成反应等催化反应可以用于合成药物中的手性分子。
这些不对称催化反应提供了高效、高选择性和经济可行的方法来合成手性药物。
4. 不对称催化的优势不对称催化在药物合成中有着显著的优势。
不对称催化可以实现对手性分子的高选择性催化，避免了对手性化合物的分离和纯化过程，提高了合成效率。
不对称催化反应的底物范围广泛，可以适用于各种不同结构的化合物。
不对称催化反应通常使用金属催化剂，具有良好的催化活性和催化效果。
5. 不对称催化的挑战不对称催化在药物合成中也面临着一些挑战。
催化剂的选择是一个重要的问题。
不同的反应需要不同的手性配体，因此要根据具体反应的要求选择合适的配体。
合成手性配体的方法也是一个关键问题。
目前，人们正在积极研究和开发新的手性配体，以满足不同反应的需求。
不对称催化反应的条件和反应性质也需要进一步优化和改进。
6. 总结回顾不对称催化在药物合成工业中的应用是至关重要的。
通过引入手性配体，不对称催化可以实现对手性分子的高选择性催化，为药物研发和合成提供了高效、高选择性和经济可行的方法。
不过，不对称催化还面临着一些挑战，包括催化剂的选择、合成手性配体的方法以及反应条件的优化。
不对称催化氢化
2、C=O双键的不对称氢化反应
带有官能团的光学活性仲醇，是合 成具有生物活性化合物的重要中间体。
通过前手性酮的不对称氢化反应， 是获得具有光学活性仲醇的重要途径。
2.1 带有官能团的酮的不对称氢化反应 酮带有的官能团可以是卤素、羟基、 胺基、酰胺基、酯基等。通过羰基的不 对称氢化反应可以得到具有光学活性的 卤代醇、二醇、氨基醇、羟基酰胺、羟 基酯等有重要用途的化合物。
COOR1
NHAc
基本化学反应：
COOR1 H2 COOH
R
NHAc 手性铑催化剂 R —(酰氨基)丙烯酸衍生物的不对称氢化
NHAc
氢
ห้องสมุดไป่ตู้
源： H2
手性催化剂： 过渡金属手性催化剂（常用的是手 性铑催化剂 [配体为手性膦配体—C2对称性] ）等 底 物： α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物
对底物的要求：
该部分化合物包括： α,β- 不饱和羧酸、
α,β- 不饱和酯、 α,β- 不饱和酰胺的不对称氢
化反应，研究较多的的是α-芳基丙烯酸的不
对称氢化反应。
具有光学活性的α-芳基丙烯酸是一类有效的消 炎镇痛药物，例如：奈普生（naproxen）和异 丁基布洛芬（ibuprofen）。
Mibefradil 1 是一种新型钙拮抗剂， 用于治疗高血压和心绞痛。为了引入手 性中心合成该化合物的关键中间体是 （S）-2，它可以通过不饱和酸3的不对 称氢化反应一步合成：
三、亚胺的不对称催化氢化
三种形式如下：
一、 C=C双键的不对称催化氢化反应：
1、 α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对 称氢化反应；
2、 α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称 氢化反应。
在C=C双键不对称氢化反应的研究中人 们发现，当C=C双键上带有极性基团时，往 往可以得到较高的光学产率。
第六章 不对称催化氢化
下面列出已广泛用于学术研究或工业生产中的不对称催化氢化的手 性膦配体：
6.1.2 碳碳双键的不对称催化氢化 1. 烯酰胺的不对称氢化反应 在过去几十年中，利用手性催化剂，由潜手性烯类底物的不对称氢 化合成具有高光学纯度的化合物，是令人印象最为深刻的成就之一， 而由过渡金属络合物催化的烯酰胺的均相不对称氢化是合成光学活 性α－氨基酸类化合物的一种最有力的方法。由铑络合物催化的不对 称氢化在氨基酸及有关化合物的合成中已获得高对映选择性。
由各种铑络合物催化的α－(酰氨基)丙烯酸对映选择性氢化为相应氨 基酸的反应：
2. 由手性Rh—二茂铁基膦络合物催化的丙烯酸的不对称氢化 手性(氨基)烷基二茂铁基膦配体(其中引入了氨基)在三取代丙烯酸(四 取代烯烃)的氢化中表现出高立体选择性与高催化活性。
3. 钴络合物催化的α,β－不饱和酯的不对称氢化 1989年，Pfaltz报道了具有7a-7c结构特征的半咕啉型手性C2对称螯合 配体，用焦谷氨酸为原料很容易制得它们的对映纯形态。通过改变 这些化合物的二个手性中心上的取代基R，可以制备一系列手性配体。
1979年Noyori发展了一种34类型的联萘酚修饰的氢化铝试剂(简称为 BINAL-H)，显示高对映选择性，将反应温度降低到-78℃或-100℃还 能进一步提高光学产率。
炔基酮或烯基酮的还原： 这样得到的光学活性炔丙醇和烯丙醇是昆 虫信息素、前列腺素、前列环素和其它许多生物活性化合物的对映 选择性合成的重要中间体。
双氨基膦配体：
6. 一些有用的实例
香茅醇
制备非甾体抗炎药（S)-萘普生：S－型活性比R－型高35倍
生产薄荷醇：Takasago公司
月桂烯
香茅醛
薄荷醇
合成维生素K和E的侧链部分：
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下面列出已广泛用于学术研究或工业生产中的不对称催化氢化的手 性膦配体：
6.1.2 碳碳双键的不对称催化氢化 1. 烯酰胺的不对称氢化反应 在过去几十年中，利用手性催化剂，由潜手性烯类底物的不对称氢 化合成具有高光学纯度的化合物，是令人印象最为深刻的成就之一， 而由过渡金属络合物催化的烯酰胺的均相不对称氢化是合成光学活 性α－氨基酸类化合物的一种最有力的方法。由铑络合物催化的不对 称氢化在氨基酸及有关化合物的合成中已获得高对映选择性。
6.2.3 硼杂恶唑烷催化体系 硼烷在羰基化合物的不对称还原中是极为成功的。1987年Corey报 道，恶唑烷67a的二苯基衍生物在各种酮的不对称催化还原中产生优 异的对映选择性(＞95％)。 Corey将这种类型的硼杂恶唑烷催化剂命 名为CBS体系(由发明人名字Corey-Bakshi-Shibata的第1个字母组成)。 B—甲基硼杂恶唑烷67b更容易制备和操作，由67b催化的反应的对映 选择性可与由67a催化的媲美。
1979年Noyori发展了一种34类型的联萘酚修饰的氢化铝试剂(简称为 BINAL-H)，显示高对映选择性，将反应温度降低到-78℃或-100℃还 能进一步提高光学产率。
炔基酮或烯基酮的还原： 这样得到的光学活性炔丙醇和烯丙醇是昆 虫信息素、前列腺素、前列环素和其它许多生物活性化合物的对映 选择性合成的重要中间体。
6.1.1 用于均相不对称催化氢化的手性膦配体 不对称催化氢化反应是制备各种对映体纯化合物最有效最方便的方 法之一。如合成α－氨基酸。
已经发现，对于不对称氢化反应的对映选择性，具有C2对称性的配 体是关键。在大多数膦配体中，手性部分和膦部分间的键联是C－P 键，也有C－O－P或C－N－P联键。有三种方法可用于设计手性膦 配体；手性可置于P原子上，也可置于侧链上，或可置于二者之上。
含有这类配体的钴络合物对于硼氢化钠参与的各种α,β－不饱和羧酸 酯的对映选择性还原有十分理想的效果。
4. 开链烯醇酯的不对称氢化 烯醇酯的不对称氢化反应一般只具有中等程度的对映选择性。10对 一些带有不同取代基的烯醇酯进行氢化得到了高对映选择性，但对 于简单的脂链醇衍生物，这些反应一般无法得到高光学纯度的产物。
B－甲基67b的催化机理：
由廉价的光学活性α－蒎烯的两个对映体制成的手性硼杂恶唑烷在潜 手性酮的不对称硼烷还原中也产生很好的结果：
双氨基膦配体：
6. 一些有用的实例
香茅醇
制备非甾体抗炎药（S)-萘普生：S－型活性比R－型高35倍
生产薄荷醇：Takasago公司
月桂烯
香茅醛
薄荷醇
合成维生素K和E的侧链部分：
6.2 羰基化合物的不对称还原 羰基化合物的不对称还原反应可通过直接的催化氢化也可通过金属 氢化物还原而实现。 6.2.1 用BINAL-H还原 潜手性羰基化合物的对映选择性还原的一个途径，是使用手性配体 修饰的金属氢化物试剂。在这些化合物中，将活泼氢的数目减至最 少以获得高度的化学选择性。引入的手性配体则为对映面选择性作 出贡献。 LiAlH4(LAH)本身是极强的还原剂，因而和其它金属氢化 物相比，它的化学选择性不高。但通过用烷氧基取代LiAlH4中的某 些氢原子，可将这个反应性极高的试剂改造成反应性较低但选择性 较高的试剂。
3—氧代丁酸甲酯的氢化：
与官能化酮的不对称氢化的成功相反，BINAP—Ru催化剂对于简单 酮却不能得到满意的结果，因为这些底物缺乏能与Ru 金属稳定配位 的杂原子。关键中间体可能是五、六、七元络合物。
用PennPhos配位的铑络合物为催化剂，成功地进行了芳基烷基酮和 二烷基酮的高对映选择性氢化。
5. 烯酰胺不对称氢化的新进展 除上述手性膦配体外，手性次膦酸酯和手性次膦酰胺对于各种底物 的不对称催化氢化也是有效的配体。Selke等发展出一系列由D-(+)-葡 萄糖衍生的次膦酸酯。并发现它们是铑催化的脱氢氨基酸衍生物的 不对称氢化的有效配体。和相应的膦配体比较，手性次膦酸酯配体 的最重要的优点是它们容易制备。只要将相应的手性醇与氯代膦反 应即可得到。Chan发展了一类新颖的螺环配体15，用它进行催化反 应已显示出很大的潜力。16效果也很好。
由各种铑络合物催化的α－(酰氨基)丙烯酸对映选择性氢化为相应氨 基酸的反应：
2. 由手性Rh—二茂铁基膦络合物催化的丙烯酸的不对称氢化 手性(氨基)烷基二茂铁基膦配体(其中引入了氨基)在三取代丙烯酸(四 取代烯烃)的氢化中表现出高立体选择性与高催化活性。
3. 钴络合物催化的α,β－不饱和酯的不对称氢化 1989年，Pfaltz报道了具有7a-7c结构特征的半咕啉型手性C2对称螯合 配体，用焦谷氨酸为原料很容易制得它们的对映纯形态。通过改变 这些化合物的二个手性中心上的取代基R，可以制备一系列手性配体。
6.2.2 过渡金属络合物催化的羰基化合物的氢化 酮的不对称氢化是制备手性醇的另一个有效的方法．BINAP—Ru(II) 催化剂对于官能化酮的不对称氢化是极为有效的，可应用于抗生素 carbapenems和抗菌的左氟沙星的合成中间体的工业生产中。
手性二醇是制备手性试剂、催化剂和其它手性配体的极有用的配体。