喹诺酮类抗菌药精品PPT课件

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喹诺酮类药物分类 抗菌活性
• 抗G-（1962-1969年）：萘啶酸、奥索利酸 、吡咯米酸 --抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短
• 抗G+（1970-1977年）：西诺沙星、吡哌 酸 --对肠道、尿路感染有效 --副作用少，在体内稳定
喹诺酮类药物分类 抗菌活性
• 抗G+G-，对支原体，衣原体，军团菌及分 支杆菌有作用（1978年以后）：诺氟沙星 、环丙沙星——氟代喹诺酮类化合物 --可治疗包括上呼吸道在内的各系统感染 --药代动力学参数及吸收、分布状况均佳
氧及羧基对活性 是不可缺少的
6位取代基对活性影响很重要， F>Cl>CN>=NH2>=H，F可比 H大30倍
HN
以引入哌嗪基活性最好， 其次为二甲氨基、甲基 及卤素，可增大抗菌谱
F
6 5
7
N
8
O
O
4 3
OH
1
N
2
基本母核，它必须 与芳环或杂环骈合
1位由烃基,环烃基取 代增加活性，其中以 乙基、氟乙基环丙基 取代最佳
F HN
N
O
O
OH
N
结构和化学名
• 1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪 基）-3-喹啉羧酸
• （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline3-carboxylic acid）
O
O
F6
43
OH
HN
RNA核心
DNA Gysase螺旋酶 喹诺酮类药物
RNA核心 高度卷紧
喹诺酮类药物药效团示意图
与 DNA结合部位
与酶的结合部位
R5 O O
R6
O- 与酶的结合部位
R7 X8 N R1
自动组装区
概述
喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、
安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无 交叉抗药性 等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第 三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。
发展概况与分代
分代
代表药
第一代(1963-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)
第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）
第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin)
(氟喹诺酮类)
第四代(1997-)
莫西沙星(moxifloxacin）
(新型氟喹诺酮类)
各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势
• 分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱
应用
• 第1代 差
小
中等
窄
泌尿系感染
•
(G-,除铜绿)
• 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染
•
(G-,铜绿,部分G+)
• 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染
•
(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)
喹诺酮类药物的作用机制
• 抑制细菌DNA的螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ --DNA螺旋酶对于细菌的复制、转录和修复 起决定性作用 --拓扑异构酶Ⅳ在细菌细胞壁分裂过程中对 染色体的分裂起关键作用
喹诺酮类药物的作用机制
染色体 长度为1300m
细胞壁 大小为2m*1m
喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋 酶(gyrase)，从而影响DNA的正常 形态与功能达到抗菌目的。DNA是 以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体 内，如果不卷紧，则其长度远远超 过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中， 也无法进行正常的DNA复制、转录、 转运与重组。DNA螺旋酶的作用就 是使DNA保持高度卷紧状态。
• （8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)
pyrido [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid)
理化性质：
• 两性化合物 --可溶于酸性和碱性溶液，在中性溶液中溶 解度较少
• 对光不稳定，遇光渐变成污黄色
O
C O O H
O
C O O H
N
H N N NN
. 3 H 2 O
• 哌嗪基的引入，使整个分子的碱性和水溶 性增加，从而使抗菌性增加
--哌嗪基可与DNA螺旋酶B亚基间相互作用 ，增加此药与DNA螺旋酶间的亲和力
O COOH
N HN
NN N
吡哌酸
N NN
O COOH
N
吡咯酸
诺氟沙星
• Norfloxacin • 氟哌酸
可以被供电子基及吸电子基取代， 尚无规律可循，发现以F取代为最 佳，也可与N'形成环状取代基， 如吗啉环
代表药物（-xacin）
1. 吡哌酸 2. 诺氟沙星 3. 左氧氟沙星 4. 盐酸环丙沙星
吡哌酸（Pipemidic Acid）
O
5
3
C O O H
N
H N N NN 8
. 3 H 2 O
1
• 命名：8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸 三水合物
N
H N N NN
. 3 H 2 O
• 氯喹--抗疟药
发现
• 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸 --具有抗菌活性
• 1962年，第一个喹诺酮 类抗菌药—萘啶酸
1974年，吡哌酸同期， 吡咯酸，西诺沙星
Cl
N
HN N
O C O O H
C l N
O C O O H
N N
临床作用：
• 用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致 的尿道、肠道及耳道感染
• 第4代 良好 大
强
广谱 敏感菌所致各种感染
•
(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)
喹诺酮类药物分类 化学结构
• ① 萘啶酸类
• ② 噌啉羧酸类 • ③ 吡啶并嘧啶羧酸 R6
O COOH
• ④ 喹啉羧酸类
R7 N Hale Waihona Puke R1OOO
O
COOH
N
COOH R 2
C O O H
O
N
N
R7 N N
R 3 N
N7
N 1
酸碱性
• 在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶 • pKa (HA) • pKa (HB+)
F HN
N
O
O
OH N
代谢
• 代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物 • 哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性降低
- 哌嗪基团使其具有较好的组织渗透性 – 代谢物结构差别较大 • Norfloxacin约30%以原药由尿排出
构效关系
7 X8 6
5
R N1 2
3 4 COOH O
基本结构:4-喹诺酮
二氢吡啶酮必须，且与芳环或芳杂环成环
3位COOH和4位C=O为活性必需
在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌谱 、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成 各具特点的喹诺酮类药物。
可以引入氨基， 但活性有所影响