神经内分泌癌

乔布斯死于神经内分泌肿瘤而非胰腺癌
近日，苹果公司创始人之一乔布斯去世的原因成为媒体关注的焦点，不少媒体都宣称乔布斯因患胰腺癌去世。

事实上，从美国媒体公布的调查结果显示，乔布斯所患的是神经内分泌肿瘤（NET），只是恰好位于胰腺的胰岛细胞上，并非胰腺癌。

乔布斯生前也曾指出：“胰腺癌患者的剩余的生命通常很短，非常幸运的是，我患的不是胰腺癌。

”
果壳网健康朝九晚五编辑支倩解释说，神经内分泌肿瘤来源于人体神经系统中的内分泌细胞，是内分泌细胞与神经细胞的“混血儿”。

神经内分泌细胞存在于人体的肺、胃肠道等多个器官中，执行着特殊的功能，譬如调节通过肺的气流与血液、控制食物通过消化道的速度。

哈佛医学院网站上将神经内分泌肿瘤分为类癌和胰腺内分泌肿瘤，支倩解释，乔布斯所患的是神经内分泌肿瘤中胰腺内分泌肿瘤中的一种，胰岛细胞瘤，也称胰岛瘤，表现为低血糖症状，间歇性的精神混乱、多汗、虚弱、恶心，NET跟胰腺癌有不同的病程和预后。

天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科主任、主任医师张广超说，胰岛细胞肿瘤是神经内分泌肿瘤，而胰腺癌是消化系统的腺癌。

胰岛细胞是散于胰腺中分泌激素如胰岛素、胰高血糖素、生长激素、抑制激素，它的功能是调节人的血糖，如果胰岛细胞炎性，分泌胰岛素异常，会出现低血糖症状。

而胰腺癌中的腺体主要分泌液体，通过消化液来参与消化、分解食物等。

神经内分泌肿瘤的病灶不一定是在胰岛细胞，像肾上腺皮质、脑垂体等其他器官都有可能发生癌变，它们统称为神经内分泌肿瘤，总发生率较高，但是发生在胰腺的相对数量不多，但成人、儿童都有可能成为患者。

张广超说，胰岛细胞肿瘤可能是恶性的，也可能是良性的，两者在病理结构上并无多大区别，但在临床症状上，局部在胰腺的肿瘤是良性的，可通过手术切除解决；但如果是有转移的、多发的、晚期的，就很难治愈。

神经内分泌细胞
动物体内某些特化的神经细胞（结构上属于神经系统而非内分泌系统）能分泌一些生物活性物质，经血液循环或通过局部扩散调节其他器官的功能；这些生物活性物质叫做神经激素；合成和分泌神经激素的那
神经内分泌
些神经细胞叫做神经内分泌细胞。

哺乳动物的下丘脑能产生多种神经激素，例如，下丘脑产生的催产素和抗利尿激素经由神经垂体分泌入血，调节子宫肌收缩及肾脏对水的重吸收。

下丘脑肽能神经内分泌细胞产生和释放抑制激素经血流到达腺垂体，调节腺垂体相应激素的合成和分泌。

神经激素沿着轴突传递，进而在某些特化区域释放入血，从而在感觉刺激与化学应答之间构成了一种联系。

神经内分泌的调节方式将机体的两大调节系统
──神经系统与内分泌系统有机地结合在一起，大大扩大了机体的调节功能。

神经内分泌癌
文献报道的有子宫颈小细胞神经内分泌癌、肝脏原发性神经内分泌癌、肾原发性神经内分泌癌、喉神经内分泌癌、乳腺小细胞神经内分泌癌、子宫、睾丸、前列腺神经内分泌癌
神经内分泌癌,就是一种有内分泌功能的癌症。

常分为大细胞神经内分泌癌，类癌，不典型类癌，小细胞癌。

类癌是最好的，一般切除就可以了，转移和复发率都低。

小细胞癌恶性程度高，进展快。

不典型类癌相当于我们常说的癌症。

大细胞癌恶性程度也很高。

胃肠道神经内分泌癌
分类：
胃肠道神经内分泌癌包括类癌和小细胞神经内分泌癌两种。

镜下特征：
常表现为粘膜下的肿瘤, 表面粘膜隆起或有溃疡形成, 切面呈灰黄色, 无包膜。

瘤细胞由较一致的小到中等大小的癌细胞所组成, 胞浆界限不清, 核圆而规则, 排列成片、索、簇、腺样或菊形团样。

分化差者, 癌细胞较小, 胞浆少, 核常带棱角, 深染, 有分裂像。

电镜下可见直径为200～
300nm 的神经内分泌颗粒。

诊断：
内镜及病理学检查、24 h 尿5-HIAA （5-羟色胺的代谢产物）有助于
诊断；测定免疫组织化学检测有特殊的诊断价值, 一般可用显示神经内分
泌的标记NSE、CHG2A、突触泡蛋白(Sy) 等来识别。

鉴别诊断：
胃肠道神经内分泌癌应与低分化腺癌鉴别, 免疫组织化学NSE、CHG2A 均阳性, 可以肯定为神经内分泌肿瘤。

CEA 阴性，Gas 阴性，可分别除外
低分化腺癌和胃泌素瘤。

结合大体、组织形态及其临床高度恶性的生物学
行为, 可以诊断胃神经内分泌癌。

治疗：
胃肠道神经内分泌癌的治疗以手术为主,手术的范围取决于原发肿瘤
的大小、部位、浸润程度、淋巴结受累及是否肝转移。

术中要仔细探查是
否多发灶或并存其他肿瘤。

根据胃肠道神经内分泌癌的生物学特性文献
的观点，一般认为：手术治疗的原则为:肿瘤直径小于2 cm ,未浸及肌层,无淋巴结转移的胃、阑尾、直肠类癌可做局部切除；对小肠、结肠类癌或
肿瘤大于2 cm ,浸润肌层,有淋巴结转移的类癌均需做根治性手术；对转移
性类癌,如全身情况允许,可行姑息性原发灶和转移灶的切除。

在上述原则的基础上,对胃肠道类癌采用不同的手术方法。

对多灶和混
合性类癌及小细胞神经内分泌癌的切除范围应适当扩大,手术方法同消化
道腺癌。

预后：
胃肠道类癌一般较腺癌的预后为好,直径小于2 cm 者与良性肿瘤的预
后相似,直径大于2 cm 或有淋巴结转移者,预后较差;多灶或混合性类癌及
小细胞神经内分泌癌的预后更差。

应重视本病的术后随访,在随访中针对恶
性程度较高的病例应定期复查肝脏B 超、CT 等,以及动态检测生物胺和多
肽在尿中代谢产物的浓度(52HIAA 等) ,并选择性的辅以化疗、生物治疗及
其它综合治疗措施,以提高生存率。

神经内分泌肿瘤是指人体的神经内分泌细胞发生的肿瘤，又称为APUD肿瘤。

它和我们平时所说的癌有所不同。

医学上把来源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌，也就是来源于皮肤和黏膜的恶性肿瘤。

而神经内分泌肿瘤来源于神经内分泌细胞，性质上也不完全是恶性，并且它也不是我们平时所认识的单一的某一种肿瘤，而是一大类肿瘤的总称。

不同部位肿瘤有不同表现
此类肿瘤可以发生在全身各个部位，如支气管、肺、垂体、甲状腺、胸腺、肾上腺皮质和髓质、副神经节等。

因为它来源于神经内分泌细胞，所以该类肿瘤根据发病部位的不同而分泌不同的激素，从而出现各种各样的临床表现。

最常见的是类癌综合征：突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，可因酒精、剧烈活动、精神压力或进食含3-对羟基苯胺的食物，如巧克力、香蕉等诱发；轻度或中度的腹泻，腹泻并不一定和皮肤潮红同时存在，可能与肠蠕动增加有关，可伴有腹痛；类癌相关心脏疾病，如肺动脉狭窄、三尖瓣关闭不全等。

与其他类型的癌症相比，此类肿瘤生长较为缓慢，性质从接近良性到高度恶性不等。

除90%的胰岛素瘤为良性肿瘤外，大多数APUD肿瘤具有长期潜在的恶性转变倾向。

多数患者就诊时就处于晚期，60%以上有肝转移。

早期分化良好的神经内分泌肿瘤患者的5年生存率为60%~100%。

而有区域转移或远处转移者则分别为40%和29%，平均生存期1~2年。

所以早期诊断及早期治疗显得尤为重要。

嗜铬蛋白A可预测该病
目前，已知对该病诊断最有帮助的是血液中非特异性标志物嗜铬蛋白A，除胰岛素瘤之外的几乎所有患者，血液嗜铬蛋白A水平会增加60%~100%。

嗜铬蛋白A水平与肿瘤的严重程度呈正相关，血液嗜铬蛋白A水平的变化早于影像学改变，因此能够对肿瘤的发展及转归起到一定的预测作用。

对于神经内分泌肿瘤的治疗，不同部位、不同病期治疗方法不同。

一般有三种治疗模式：对症支持治疗；手术治疗，包括治愈性手术、肿瘤细胞减灭术、射频消融、冷冻消融、肝动脉栓塞术等；非手术治疗，包括生物治疗、化疗和放疗。

每种治疗模式都有其各自的优缺点，应该根据患者的实际情况来确定选择何种治疗手段，包括多种手段的同时应用或者序贯应用。

神经内分泌肿瘤最新诊疗指南
诊断
首先根据临床表现，分为定性诊断（检测特异性的异常分泌激素水平）和定位诊断（各种影像学检查）。

在各种生化指标检测中，尿5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）对类癌诊断的敏感性为70%，特异性为90%。

尿5-HIAA水平升高与肿瘤大小和类癌性心脏病的严重程度密切相关，与类癌综合征的严重程度无关，与腹泻的发生和预后之间的关系尚不明确。

在进行24小时尿5-HIAA测定时，应注意将尿液置于冰箱或凉爽的地方，以免产生误差。

铬粒素A（CgA）水平是神经内分泌肿瘤（NET）的特异性指标，临床最为常用。

在正常人或非神经内分泌肿瘤患者中CgA也有轻度升高，但水平较低。

血清CgA的敏感性与肿瘤类型、分化程度及大小有关。

且不同实验室的检测结果也可能会有所不同。

对于可疑NET但激素水平轻度升高的患者，建议行促胰液素刺激试验，其敏感性为80%，而钙刺激试验的敏感性仅为40%。

影像学检查是定位诊断的主要方法，还可同时监测对治疗的反应。

目前，CT、
磁共振成像（MRI）、超声检查（US）、内镜超声（EUS）等检查尚未被进一步评价。

生长抑素受体显像的敏感性可根据肿瘤的类型而有所不同，其对于垂体瘤、胃肠胰腺神经性内分泌肿瘤，敏感性超过75%，但对胰岛素瘤仅为中度敏感（40%～75%）。

NET确诊需要组织活检及病理学检测，主要检测NET的特异性标志物，同时Ki67（一种增殖细胞相关核抗原）检测有助于对增殖程度和病变分期的判定。

治疗
可分为生物治疗、化疗和手术切除。

生物治疗主要为α干扰素和生长抑素类似物，在分泌相关激素的有功能的NET中应作为首选治疗手段，在无功能NET 治疗中的应用还处于探讨阶段。

目前最新的一种酪氨酸激酶血管生成抑制剂（mTOR抑制剂）已在国外上市，应用于NET的治疗。

化疗的主要适应证为不能手术的中低增殖度的恶性胰腺内分泌肿瘤，且生物治疗失败。

化疗方案目前有以下几种：链脲霉素+多柔比星± 5氟尿嘧啶、顺铂+依托泊苷、达卡巴嗪，其他还有替莫唑胺、奥沙利铂、卡培他滨等。

链脲霉素+多柔比星± 5氟尿嘧啶方案最主要的并发症是急性心梗，据报告可达40%。

顺铂+依托泊苷主要用于分化较差的NET，但副作用较多，主要见于肝、肾、消化系统和外周神经，每周应监测外周血。

达卡巴嗪主要应用于生物治疗和链脲霉素治疗失败的恶性NET，主要副作用为骨髓抑制。

卡培他滨和替莫唑胺联合应用治疗胰腺恶性NET常可收到较好疗效，副作用也较小。

影响治疗效果的因素有原发肿瘤灶的位置、肿瘤分期和增殖指数，一般来说，原发胰腺肿瘤、Ⅳ期肿瘤和Ki67阳性提示治疗效果欠佳。

建议每隔3～6个月，对治疗反应进行评价，主要检测铬粒素A和特异性激素指标的水平，每6个月行一次CT或MRI检查。

安慰剂对照双盲随机前瞻性研究提示，对于肠NET以及有功能或无功能的转移瘤，长效生长抑素制剂能明显延长肿瘤患者的中位生存期。

在对回肠和结肠分泌5-羟色胺NET患者2年和5年随访中，通过检测外周血神经激肽A（NKA）和铬粒素水平可监测肿瘤复发，其中NKA较铬粒素更为敏感，NKA水平升高提示预后较差，给予干扰素α治疗可获得满意疗效。

不同部位的神经内分泌肿瘤
在消化道NET中，直肠部位肿瘤的发生率增高明显。

直肠类癌的大小与肿瘤的转移密切相关。

小于1 cm的肿瘤可在内镜下切除，2 cm以上的可行手术切除。

手术切除是唯一的治愈方法。

结肠类癌和炎症性肠病可能有一定关联，有时可同时存在。

对于直肠类癌，应判断浸润程度以及有无继发肿瘤。

胰腺无功能NET一般瘤体较大，预后取决于是否有肝脏和骨转移，激素的筛
查测定对于诊断意义不大，确诊主要依靠病理，手术治疗效果较好，死亡率小于5%。

50%~80%的胰腺内分泌肿瘤的分化程度较高，胃镜检查或生长抑素受体显像可帮助诊断。

胰腺无功能内分泌肿瘤手术治疗的适应证目前尚无定论，对137
例胰腺无功能内分泌肿瘤患者的回顾性研究发现，2 cm以上的肿瘤多提示预后差，并有恶性倾向，应及早手术。

对这部分患者，要判断是否存在多发性内分泌肿瘤综合征I型（MEN-1）。

MEN-1常合并胃泌素瘤，50%的患者在诊断时已发生转移。

如果采用胰泌素刺激试验，测定胃泌素和铬粒素水平，75%的患者能够在转移发生前确诊胃泌素瘤的发生，并及早手术治疗。

对MEN-1的大规模人群调查发现，高分化胃肠胰内分泌肿瘤发展较慢，缺乏临床特异性表现，常因出现转移才得到诊断。

意大利对大规模转移病例的调查发现，MEN-1转移最常见的部位是淋巴结和肝脏，骨转移常见于胸部，同时也易发生肾上腺和脑转移。

这一研究结果对诊断程序和治疗策略的制订具有一定意义。

未分化的神经内分泌肿瘤
未分化NET主要以小细胞癌（SmCC）为主，其他非小细胞类型有中间型（混合型）神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌，发生率约占全部胃肠道恶性肿瘤的0.1%~1%，其中以食管为主要发病部位，占53.3%，其次为结肠（13%）、胃（11%）、胆囊（8.4%）、直肠（7.3%）和胰腺（3.9%）。

患者的临床表现可因部位不同而存在差异，但有时可分泌异位激素，常常发生转移。

诊断主要依靠影像学检查，而选择性血管造影、活检和奥曲肽显像对诊断的价值尚不明确。

未分化的NET预后较差，对于各期患者均应尽早给予全身化疗。

治疗应尽早进行，治疗初期对化疗较敏感，但很快出现耐药，化疗方案多采用单一紫杉烷或与其他药物合用、或替莫唑胺。

一线药物为铂类药物，如顺铂和卡铂。

治疗的疗程目前尚未确定，4个疗程或直到获得最佳疗效。

由于大部分患者属于进展期病变，全身化疗仅对约5%的患者有效。

应注意的是，如果瘤体较大，化疗过程中应防止肿瘤溶解综合征的发生。

对于局限性病变可考虑手术切除。

链接1 2006年欧洲神经内分泌肿瘤学会原发消化系统神经内分泌肿瘤诊断指南
分化良好的空回肠神经内分泌肿瘤
有类癌综合征的患者必须完善心脏超声，以明确是否合并冠心病，并评价其严重程度。

寻找肿瘤部位的同时应该完善结肠镜，以发现共生肿瘤。

双气囊小肠镜的作用有待确认。

胶囊内镜可发现消化道造影阴性的小肠肿瘤。

胶囊内镜的诊断区域与生长抑素受体核素显像（SRS）相同，优势在于可鉴别肿瘤位于小肠还是肠系膜。

嗜铬粒蛋白A是空回肠肿瘤的敏感标志物，与预后也有相关性。

首诊
和随访时均应完善嗜铬粒蛋白A和尿5-羟吲哚乙酸的检查。

分化良好的阑尾神经内分泌肿瘤和杯状细胞肿瘤
阑尾的内分泌肿瘤可分为：①分化良好的内分泌肿瘤，生物学行为良性或未定性；②分化良好的内分泌癌；③杯状细胞肿瘤，包括类癌或黏液腺癌。

这类肿瘤大多数在阑尾切除术中偶然发现，检查往往只具有随访意义。

分化良好的结直肠神经内分泌肿瘤
结肠镜下活检是监测结肠息肉性质的最好方法。

专家建议，结肠CT重建（或MRI）和奥曲肽同位素扫描用于肿瘤分级。

直肠肿瘤应当完善内镜超声（EUS）和盆腔MRI检查。

如无法行结肠镜检查，CT结肠重建也可作为替代。

铬粒素A可反映瘤负荷。

还可出现前列腺特异性酸性磷酸酶阳性和血清碱性磷酸酶水平升高。

中段及远段结肠分化不良神经内分泌肿瘤（PDEC）
当病理提示为小细胞肿瘤时，一定要首先除外原发于肺的小细胞癌，并评价患者是否为局灶病变或已经有原发转移，这对进一步治疗有重要意义。

检查主要针对受累部位，包括内镜和螺旋CT。

大多数PDEC患者生长抑素受体表达较少，不建议行奥曲肽受体显像检查。

另一方面，这类肿瘤的转移也往往反映它们增生能力较强，故可行氟代脱氧葡萄糖标记的正电子发射计算机断层扫描（FDG-PET）检查。