1000153药物化学_第九章抗肿瘤药_1002

发展
烷化剂即生物烷化剂，是直接作用于DNA，破坏其 结构和功能的药物 。 该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察 到的芥子气，动物实验表明，高浓度的芥子气破 坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。
S
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
芥子气
生物烷化剂含义
生物烷化剂具有或潜在具有形成缺电子活泼 中间体的能力（如乙撑亚胺正离子或碳正离 子中间体），它们有强的亲电性，极易和生 物大分子（主要是DNA，RNA或重要的酶）中 的富电子基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基 等发生亲电反应，形成共价键使其丧失活性 或DNA断裂。
F
N
1
CONHC6H5
卡莫氟
O H N3 O CH3 O
2 4 5 6
F
N
1
去氧氟尿苷
OH OH
作用特点
这些化合物大多进入体内后转变为氟尿嘧 啶后起效： 呋氟尿嘧啶：毒性低，治疗指数大 双呋氟尿嘧啶：持续时间长 卡莫氟：抗瘤谱广，特别对结肠癌、 直肠癌的疗效好 去氧氟尿苷：在体内经酶作用转化成5-FU 起效，肿瘤组织中含有丰富的该酶，故肿 瘤组织内5-FU浓度高
G2
S
增殖细胞
M
细胞周期特异性抗肿瘤药 细胞周期非特异性抗肿瘤药
G1
G1期，DNA合成前期（mRNA合成） S期， DNA合成期（ DNA复制） G2期，DNA合成后期（与DNA功能有关的组蛋白合成， 复制好的DNA分配到分裂的细胞中）
抗肿瘤药物的分类：
按作用原理（作用靶的）分：
1、以DNA为作用靶的的药物
环磷酰胺的作用方式
思考：
与环磷酰胺相比，以下2个化合物的抗肿瘤活性如何？
O NH (ClCH2CH2)2N P O
O NH (ClCH2CH2)2N P O
5、甾类氮芥
甾体激素本身对某些肿瘤具有 治疗作用，近年来发现某些肿瘤细 胞中存在甾体激素受体，所以甾体 激素作为载体的氮芥有更好的选择 性。

该类药物又称细胞毒类药物，选择性不高。
该类药物是细胞周期非特异性药物
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类 三氮烯咪唑类 肼类
一、氮芥类
R N
S
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
芥子气
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
载体
烷化作用部分
杂环氮芥 甾类氮芥
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥
O
NH
可以视为乙撑亚胺的电子等排体，但 抗肿瘤活性低，因此考虑作成多元醇 化合物通过环合可以起相似作用
OH OH H BrCH2 C H C H C
H C CH2Br
二溴甘露醇
OH OH
OH H BrCH2 C H C
H C
OH C CH2Br
二溴卫茅醇
OH OH H
O CH2 C H
H H C C
阿扎胞苷
OH
OH
二、嘌呤类抗代谢物
腺嘌呤、鸟嘌呤是DNA、 RNA的重要组分，次黄嘌呤是 腺嘌呤、鸟嘌呤合成的重要中 间体
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
2、芳香氮芥
CH2CH2Cl N CH2CH2Cl
苯氮芥
Ar
CH2CH2Cl N CH2CH2Cl
Cl慢
+ CH2CH2
Ar
N
CH2CH2Cl
X
-
快
CH2CH2X Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X Ar N CH2CH2Y
第九章 抗肿瘤药
概述
肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见 病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生， 形成包块。 临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大 类 肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真 菌、病毒等病原体）因素 肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放疗和化学治 疗（化疗） 抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。
酶
3 NH
OH 4
P 2 O 1 O (ClCH2CH2)2 N
酶
正常组织
NH2 O
CHO
O (ClCH2CH2)2 N P
NH O
O
P
正常组织
肿瘤组织
无毒代谢物
(ClCH2CH2)2 N
O P
O NH2 O COOH (ClCH2CH2)2 N P
NH2 OH
细胞毒活性
CH2=CHCHO
无毒代谢物
CH2CH2Cl CH2CH2Cl 抗瘤新芥
CH2CHCOOH NH2
O 2N
CH2N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
消瘤芥
CH2CHCOOH NH2
4、杂环氮芥
嘧啶是核酸的重要组成部分， 所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载 体
O HN O N H N(CH2CH2Cl)2
乌拉莫司汀
OH N OH N N(CH2CH2Cl)2
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
SAR1:芳香氮芥的抗肿瘤活性与 芳核上的取代基有关
R R NH2 H Cl 2，4 二硝基 CH2CH2Cl N CH2CH2Cl 活性 很强 强 无活性 无活性
SAR2:芳香氮芥的抗肿瘤活 性与侧链的碳原子数有关
CH2CH2Cl HOOC CH2CH2CH2
n=3
6 CH3
多潘
OH N OH N N CH3 CH2CH2Cl CH2CH2F
氟多潘
OH N OH N O N(CH2CH2Cl)2
嘧啶苯芥
OH N OH N CH2N(CH2CH2Cl)2
胸嘧啶芥
胸腺嘧啶
运用潜效概念设计化合物
环状的双-（ β -氯乙基）磷酰胺酯类药物
O NH (ClCH2CH2)2N P O (CH2)n
概述
抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物， 一般是干扰DNA的合成，导致细胞死亡。 抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般 很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入 结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗， 与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物 也是酶抑制剂，如果干扰作用通过DNA或RNA形成 伪分子，可以导致“致死合成”。 该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于S期。
1、脂肪氮芥
CH3 CH2CH2Cl N CH2CH2Cl 盐酸氮芥
CH3
CH2CH2Cl 盐酸氧氮芥 N CH2CH2Cl O
CH2CH2Cl R N CH2CH2Cl
Cl快
R
+
N
CH2CH2Cl
X
-
慢
CH2CH2X R N CH2CH2Cl
Cl-
R
+
N
CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
F
3、5-FU的作用方式
O HN O N H F HN O d N R P O 胸腺嘧啶合成酶 O F
-
Enz
HN O d N R P
F Enz
H
脱氧氟脲嘧啶核苷酸
H2N N
N
N N
OH
N
COGlu
O HN
-
H2N N
N
N N
CH3
OH
Enz
+
O d
N R P HN O d
O
N CH2 H
COGlu
2、胞嘧啶类抗代谢物
特点： 1、以胞苷形式参与抗代谢 2、可以改变的部分有Байду номын сангаас嘧啶、核糖
NH2 N O N H
胞嘧啶
HOH2C
4 3 5
NH2 N O O HO
2 1
N HCl
OH
盐酸阿糖胞苷
NH N N HOH2C
4 3 5
O O
2 1
环胞苷
OH
NH2 N O HOH2C
4 3 5
N N
O
2 1
鸟嘌呤
DNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶 、胸腺嘧啶 RNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶
、尿嘧啶
一、嘧啶类抗代谢物
1、尿嘧啶类抗代谢物
试验提示：尿嘧啶渗入肿瘤组织 的速度较其他嘧啶快，故首先从尿嘧 啶入手，用生物电子等排的概念，用 卤素代替H原子合成了一系列化合物， 其中以5-氟尿嘧啶的作用最好。
O HN3 4 O
2 1 5 6
O H N3 O
2 4 5 6
F
N H
N H
1
尿嘧啶
氟尿嘧啶（5-FU）
氟尿嘧啶的特点
1、分子水平的“致死合成”
O
5 6
2、抗瘤谱比较广。对绒毛 H N3 4 膜上皮癌及恶性葡萄胎有显 2 1 著疗效，对结肠癌、直肠癌、 O N H 胃癌和乳腺癌、头颈部癌等 有效，是治疗实体肿瘤的首 选药物
O NH (ClCH2CH2)2N P O (CH2)n
O NH (ClCH2CH2)2N P O
环磷酰胺
CH2CH2Cl
O ClCH2CH2NH P
N O
异环磷酰胺
O (ClCH2CH2)2N P
CH2CH2Cl N O
氯环磷酰胺
O (ClCH2CH2)2 N P
NH O
酶转化
O (ClCH2CH2)2 N
N 甲酰溶肉瘤素（氮甲） NHCHO 甲氧芳芥 异溶肉瘤素
N-甲酰溶肉瘤素（氮甲）
ClCH2CH2 N ClCH2CH2
CH2CHCOOH NHCHO
1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋 体，因为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的 2、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以 口服，毒性较溶肉瘤素低
CH2N
O O P OH OH
O
磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀)
O CH2OC(CH2)3 C HO O OH N(CH2CH2Cl)2
(ClCH2CH2)2NCO
O
松龙苯芥(泼尼莫司汀)
二、乙撑亚胺类
氮芥类由于转变为乙撑亚 胺活性中间体发挥作用，因此 合成了一系列乙撑亚胺衍生物。
N N
N N N
N N N
N N N
F N R P Enz
脱氧胸腺嘧啶核苷酸
4、5-FU的毒性大，特别是骨髓抑制 5、 5-FU的稳定性，在亚硫酸钠水 溶液中不稳定
6、
5-FU的衍生物
常见的1，3取代物
O R1 O N
3 5
F
N1 R2
O R1=H R2= O R1=R2=
呋氟尿嘧啶（喃氟啶） 双呋氟尿嘧啶
O H N3 O
2 4 5 6
N
CH2CH2Cl
（瘤可宁） 苯丁酸氮芥
3、氨基酸氮芥
由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖 过程中需要更多的原料合成蛋白质和 核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸 作为载体，常见苯丙氨酸氮芥
苯丙氨酸类氮芥
HOOCCHCH R1 R2 化合物 溶肉瘤素 R R1 NH2 NH2 H R2 H H H NH2 R H H OCH3 H N CH2CH2Cl CH2CH2Cl
R = CH3 R = CH2CH2Cl
链托佐星
（对骨髓较少 毒性）
氯脲霉素
（对骨髓较 少毒性）
亚硝基脲类药物的作用机理 （了解）
O Cl N NO N H R ClCH2CH2+ OH
Cl
N
N
R N C O
DNA
DNA CONHR
了解（自学）
三氮烯咪唑类 肼类
第二节 抗代谢物
干扰DNA合成的药物
R1 OCH2CH2OCH3
亚胺醌 N 三亚胺醌 CHCH2OCONH2 卡波醌 OCH
3
三、磺酸酯类及多元 醇衍生物
CH2CH2OSO2CH3 CH2CH2OSO2CH3
白消安
作用方式：
甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子， 与DNA中的鸟嘌呤（氨基部分）产生交联，起细 胞毒作用
CH2CH2OSO2CH3 CH3 CH2CH2OSO2CH3 O S O CH2CH2CH2CH2+ O RNH2 O CH3 S O CH2CH2CH2CH2NHR O CH3SO3+
O C H CH2
双脱水卫茅醇
（代谢产物，强3倍）
OH OH
四、亚硝基脲类
CH3NCONH2 NO
甲基亚硝脲 （性质不稳定，仅苏联临床使用，疗效一般）
ClCH2CH2NCONHR NO R CH2CH2Cl
卡莫司汀 洛莫司汀
CH3
甲环亚硝脲 嘧啶亚硝脲
NH2 CH2 N
CH2 OH OH O OCH3 OH
N CH3
雷莫司汀
（毒性较小）
特点：
1、这些药物因为有较大的脂溶性， 可以通过血脑屏障，故对于原发性或转 移性脑肿瘤的治疗优于其他类型药物 2、主要副作用为迟发性和累积性 骨髓抑制
为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾 的毒性，又发现一些新化合物
CH2OH OH OH O OH NHCONR NO
直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 如烷化剂 干扰DNA和核酸合成的药物 如抗代谢物
2、以有丝分裂过程为作用靶的的药物
抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分
按化学结构或来源分： 生物烷化剂 抗代谢物 天然抗肿瘤药物 金属络合物
第一节 生物烷化剂
直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物
抗代谢物包括：
嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗 代谢物 嘌呤类抗代谢物 叶酸类抗代谢物
NH2
3 4 5 6
O HN O N H 尿嘧啶 HN O
O CH3 N H
N
2
HO
N 1 胞嘧啶
胸腺嘧啶
NH2
1 6 7 5 4
OH N
8 1 6 7 5 4
N
2
N H 2N N 3
N
8
N 3
N9 H
N9 H
腺嘌呤
N
三乙蜜胺
O N P N N
六甲嘧胺
S N P N N
替哌（主要用于治疗
白血病）
噻替哌（认为是治疗实体
肿瘤的首选药物，如膀胱癌）
苯醌类化合物
O R N O R OCH2CH2OCH3 H CH3 N R1
该类药物毒性较低，可能是由 于苯醌吸电子作用影响，N上的 电子云密度降低所致。 在体内转化为氢醌后产生活性, 机理详见教材