06_血液系统_第六讲_血小板_讲义

第六章血小板（Platelet）

内容：

1.血小板的生成

2.血小板的形态结构和生物化学

3.血小板的功能

4.血小板活化和分泌的检测

5.血小板稳态

6.血小板与血栓疾病

7.血小板质的异常引起的出血疾病

8.血小板量的异常引起的出血疾病

血细胞约占血液容积的45%，包括红细胞、白细胞和血小板。外周血经离心后可分为三层。上层为富含血小板的血浆（Platele Rich Plasma, PRP）,下层为红细胞，中间层为白细胞。

血小板平均直径为1～2 µm，平均体积为5.8 fl。血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质，每个巨核细胞可产生1000～5000个血小板。肝脏和肾脏生成的促血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）是血小板生成的主要调节因子。新生成的血小板先通过脾脏，约有1/3在此贮存。人外周血中正常血小板计数为：150，000～40，000/µL。血小板寿命约7～14天，每天约更新总量的1/10，衰老的血小板大多在脾脏中被巨噬细胞清除。

第一节血小板的生成

血小板的产生依赖于造血干细胞和祖细胞向巨核系定向细胞的增殖和分化、成熟成为大的多倍体巨核细胞以及最终裂解为血小板。

巨核细胞发育的连续过程可被划分为四个阶段：巨核母细胞（Ⅰ期）、嗜碱性巨核细胞（Ⅱ期）、颗粒型巨核细胞（Ⅲ期）和成熟巨核细胞（Ⅳ期）。区分这些阶段的主要标准是胞质的质和量、外形大小、分页情况和核的染色质样式。巨核细胞在成熟过程中，表面的一些特异性分子标志物逐渐开始表达，如CD41、

CD61、GPVI、CD42、PF4等，而一些造血干细胞/祖细胞的分子标志物逐渐消失，如CD34。

巨核细胞经胞质裂解生成血小板过程中，形成的一个重要的中间结构是长树枝状前血小板。其结构主要包括swellings、tip、shaft和branch point。

一般认为血小板的形成过程如下：巨核细胞完成核内有丝分裂、细胞器合成、胞质成熟并膨胀和微管排列后，中心体解聚，微管移动到细胞皮质区。巨核细胞伸出伪足并延伸形成前血小板，细胞器沿着微管被运输至前血小板中。巨核细胞胞质裂解形成大量的独立的前血小板，核被挤出，随后血小板从前血小板中释放出来。

生理状态下，骨髓中的成熟巨核细胞伸出伪足穿过血管内皮细胞层至血管腔内，在血管腔内形成前血小板。在胞质分离生成血小板这一步骤中，剪切力发挥重要作用。

巨核细胞除了具有产生血小板的功能外，其在干细胞调节方面也扮演重要角色。巨核细胞通过分泌TGF-β和CXCL4因子诱导造血干细胞沉默，并且可以通过分泌FGF1促进造血干细胞增殖，从而起调节造血干细胞稳态的作用。

血小板仅存在于哺乳动物中，其它脊椎动物体内都为有核的凝血细胞（thrombocyte）。血小板的出现被认为是一种进化，但同时也将人类暴露于心血管疾病的威胁下。研究发现，鸟类的凝血细胞能够表达的蛋白质与血小板大部分相同，但却缺乏两类受体：纤维蛋白原受体和ADP受体。这两类蛋白质是形成凝块的重要因素，也是抗凝药物的主要目标。尽管哺乳动物为何会出现血小板的进化机制仍不明了，但研究者猜测，血小板的出现可能提升了早期哺乳动物的存活率。

第二节血小板的形态结构和生物化学

一、血小板的形态

循环血中正常状态的血小板呈两面微凹、椭圆形或圆盘形，叫做静息态血小板。血小板一旦被激活，形态即发生改变。活化的血小板主要有以下三种形态：树突状（形变）、摊鸡蛋型（铺展）和蜂窝状（聚集）。

二、血小板的结构

血小板有复杂的结构和组成。血小板膜是附着或镶嵌有蛋白质双分子层的脂膜，膜中含有多种糖蛋白。已知糖蛋白Ⅰb、GPIaIIa、GPVI与粘附作用有关，糖蛋白Ⅱb／Ⅲa与聚集作用有关。此外，膜表面还有很多其它介导血小板活化的受体，例如凝血酶受体、血栓烷A2受体、ADP受体、肾上腺素受体、5-HT受体、细胞因子和趋化因子受体、Fc受体等。血小板膜外附有由血浆蛋白、凝血因子和与纤维蛋白溶解系统有关分子组成的血浆层（血小板的外覆被）。血小板周缘的血小板膜下有十几层平行作环状排列的微管，近血小板膜处还有较密的微丝（肌动蛋白）和肌球蛋白，它们与血小板的形态的维持及变形运动有关。血小板胞浆中有两种管道系统：与表面相连的开放管道系统和致密管系统。前者是血小板膜内陷在胞浆中形成的错综分布的管道系统，管道的膜与血小板膜相连续，管道膜内表面也有与血小板膜一样的外覆层，通过此管道系统，血浆可以进入血小板内部，从而扩大了血小板与血浆的接触面积，由于存在这套与表面相连的发达的管道系统，使血小板形成与海绵相似的结构；后者即致密管系统的管道细而短，与外界不通，相当内质网。血小板内散在着两种颗粒：α颗粒和致密颗粒。α颗粒中含纤维蛋白原、血小板因子4等。致密颗粒内容物电子密度极高，含有5-羟色胺、ADP、ATP等。另外，在血小板中还存在有线粒体、糖原颗粒等。

血小板膜蛋白受体介导血小板和其外在环境的相互作用。受体可以接受血小板外的信号并将信号传递至血小板内，此外，受体还可以接受血小板内的信号并影响其外在的结构域。血小板表面与活化相关的受体分为两类：黏附受体和G蛋白偶联受体。黏附受体包括GPIb-IX-V、整合素αIIbβ3、整合素α2β1、GPVI，介导血小板在受损部位胶原基质上的黏附，并向血小板内介导活化信号。而G蛋白偶联受体与血浆中的激活剂结合，增强血小板的活化。最终活化的整合素αIIbβ3可通过与纤维蛋白原结合介导血小板与血小板之间的聚集。

当血小板表面G蛋白偶联受体或粘附受体被激活时，都会引起共同信号通路分子磷脂酶PLC的激活。其中，PLCβ通常是在G蛋白偶联受体下游激活的，而PLCγ2在粘附受体GPVI下游激活。PLC可将PIP2水解成IP3和DAG。IP3能导致细胞内钙离子的增加。细胞钙离子的增加对细胞骨架再生中设计的一系列信号酶和蛋白的激活很重要，并且其对颗粒融合和释放也很重要。DAG能够和PKC结合