热疗简介

热疗，第一部分：关于热疗的介绍
摘要：热疗广为人知，电磁能、超声波以及热基础设备等被用作为热源。

特别是电磁技术的发展推进了热疗应用的前景，例如肿瘤学、物理疗法、泌尿学、心血管学、眼科学以及医学的其他领域。

这一系列的文章基本为肿瘤学家、癌症研究者医学生、生物学家、临床医生以及其他队这个主题感兴趣的人所撰写。

本文回顾热疗的发展和强调关键过程中的两项技术，也就是高温疗法【包括长期低度高温疗法（40-41℃持续6-72小时），中度高温疗法（42-45℃持续15-60分钟）】。

本文也将综述广泛可能的作用机制以及热的生物学效应。

根据所知道的各种来源的能源将达到的温度升高程度来进行讨论。

该综述总结评估人群对电磁能或相当热量的暴露风险、设备发展趋势以及未来的研究方向。

关键词：电磁生物效应，电磁暴露指南，热机制，热的副作用，电磁风险评估
I 介绍
电子工业和电磁理论的发展为各种诊断和治疗应用医学设备提供了一个史无前例的发展平台。

射频（RF）（几百千赫到几兆赫）和微波（数百兆赫至大约10千兆赫）为非电离辐射形式不同于电磁波谱中高得多的频率（高于可见光），它是电离形式。

治疗使用电磁源的RF和微波频率被称为透热。

这些疗法都在电磁波谱的多个频率区域所应用，如图1。

热疗和热消融包括在这些热疗法中。

热治疗，或温热疗法，包括所有的热治疗都是基于热量出入人体的转换。

所有临床设备的热治疗其主要目标是实现一个有效的治疗结果且不损伤正常组织。

初始组织坏死的程度主要由炭化之前施加到该组织的热功率和能量来确定。

1热能的单独使用或联合放化疗来增加肿瘤的直接消融，是这一系列文章的主题。

近年来，一系列基于能源尤其是电磁能的医学应用被广泛研究。

2-4由于各种可能的治疗效果，基于各种方法的选择和医学分支学科热疗被考虑多种多样的使用。

5历年发表的一些书、手册和综述类文章为热疗提供了很好的背景资料。

Michaelson and Lin 6综述了射频消融的生物学效应和对健康的影响。

Thuery 7描述了微波的工业、科技和医学(ISM)应用。

Rosen and Rosen 8讨论了一些关于医学微波治疗的话题。

Polk and Postow 9综述了电磁领域的生物学效应。

Habash10探讨了电磁领域相关的人群生物学效应和安全考虑。

Rosen et al.3强调了射频的医学应用和微波着重于新兴诊断及治疗的应用，例如微波诊断乳腺癌、对心脏和肝脏的局部高功率射频治疗、良性前列腺增生、血管成形术及其它。

Habash et al.11综述评估了关于射频消融的急性和远期健康风险的文章。

Dewhirst et al.12阐述了单独热疗使用或联合已知的致癌因素如紫外线、电离辐射和化学致癌物的致癌效应。

Stauffer and Goldberg5介绍了热消融治疗，涵盖了消融的一系列文章包括关于高热治疗的特殊期刊国际杂志发表的同一主题。

图1.电磁频谱中的热疗应用
Haveman et al.13综述了现有知识中临床肿瘤学高温热疗作用于外周神经系统的效果。

Stauffer14综述了肿瘤热疗技术，并强调了设备从19世纪80年代早期的基本单元素设备到最后阶段可调节多元素设备的变革。

Vander V orst et al.4重点介绍了工程社区的需求，对射频应用和微波能源在公众健康及医学方面感兴趣。

以上作者在他们的书中用了一个章节来写热疗，另一个章节来写热疗应用的设备系统。

Ayrapetyan and Markov15编辑了一本书，24篇文章涵盖了非常广泛的频率和振幅的知识，分四个章节讲电磁的作用机制及与生物系统的相互作用，电磁疗法，EM 剂量，以及流行病学和政策。

一般来说,热疗被分为以下三种不同的形式，根据温度水平和持续时间:
1.透热疗法。

加热到41°C,其物理作用应用于风湿性疾病的治疗。

2.高热疗法。

身体部分部位或全身温度升高高于正常值水平(41-45°C),这可能会使其他类型的癌症治疗方法(放疗或化疗)作用效果更好。

这种类型的高热疗法在肿瘤学的肿瘤治疗中有应用,并将在我们的第二篇文章研究讨论(第二部分)。

3.热消融。

高温(45°C以上)可以用来摧毁肿瘤细胞在局部部分。

这种方法常用于肿瘤科的肿瘤治疗、泌尿外科良性前列腺增生(BPH)治疗、在心脏科的心脏刺激,也在其他区域及其它领域。

热消融将在第三篇文章讨论(第三部分)。

本文综述热疗应用主要方面的两种技术，也就是高热疗法和热消融，并主要强调了电磁能源。

本文将概述热机制和热对健康的影响。

根据所知道的电磁暴露引起的温度升高程度知识将被讨论。

本综述总结评估了人群暴露电磁能或相当热量的风险，以及设备发展趋势。

也提到了未来研究方向。

II电磁能的生物学效应
考虑分子、亚细胞、细胞、器官、和/或系统水平、以及在整个人体中，生命系统与电磁场的相互作用。

“相互作用”这个词在这里非常重要，它意味着最终结果不仅取决于这个场还受到生命系统暴露于电磁场的影响。

生命系统对体外影响包括暴露于电磁场有一个巨大的补偿效应。

16暴露电磁射线所引起的生物效应可分成三个不同水平，即（1）高水平（热）效应，（2）中水平（非热）效应，和（3）低水平（不热）效应。

A.热效应
自电流治疗应用被研究调查以来，热效应就被人知；电流治疗以Faraday、Ampere、Gauss和Maxwell研究的电磁学和d’Arsonval and Tesla促进的交流电的发展为基础。

加热时电磁辐射在高频阶段最主要的作用，尤其是高于1兆赫兹的。

当低于1兆赫兹时，电磁场主要引起机体电流的降低。

低频电磁场可能影响生命系统的理论涉及能力,通过磁感应,刺激涡流电流在细胞膜和液体组织上形成一个垂直于磁场方向的闭合循环通路。

然而，有该电流引起的次级磁场可能会被忽略。

上面的电流可以只使用Faraday’s
定律Laplace’s 方程计算，但不同时解决Maxwell’s方程。

因此，电流和电场都是磁场在生物系统内引起的。

当电磁辐射作用于物质，它可以被吸收，转换为介质的能量。

吸收过程对应于分子能量储存模式不同划分为特定分类。

这些分类包括热、振动、转动、电子模式。

热能量储存方式由平移运动模式组成，原子在媒介中在其晶格中以横向和纵向运动。

这是通常所指的热。

材料将吸收的能量取决于工作频率、照射的强度和暴露持续的时间。

这些参数中最重要的是工作频率。

电磁辐射会引起平移和振动模式以及产生热量。

照射的强度也是影响吸收多少能量的一个因素。

照射强度越强，就有更多的能量可被吸收。

同时，暴露的时间越长，将被吸收的能量就越多。

能量转化到介质中的速度称之为吸收能力。

这种能力也称为转化能力，但是从生物电磁学的观点来看，术语特定吸收率（SAR）更好。

SAR时空的平均数量，以瓦特千克表示（W/kg）。

SAR值对验证可能的健康危害和设置安全标准至关重要（细节见第IV章节）。

电磁辐射的热效应取决于SAR空间分布。

例如，以热改变来衡量，1W/kg使人体温度增加1℃。

SAR空间分布高于15W/kg 产生的温度升高大于5℃。

一个给定的SAR水平作用于人体的热效应极大的受到环境温度、相对湿度和气流的影响。

人体试图通过排汗和血液循环散热来调节由于热效应引起的体温增加。

某些部位由于血液循环能力有限,如眼睛的晶状体和睾丸,被损坏引起白内障和灼伤的风险特别高。

最后，值得一提的是大多数健康
危害效应因为1兆赫兹到10千兆赫兹电磁辐射引起的相一致的热反应，导致组织温度升高超过1℃。

B.非热的和不热的效应
争论围绕两个问题关于中级和低级的生物效应。

争议都源自科学和科学外的问题。

首先，科学争论围绕在如此低水平的辐射情况下，缺乏显著的热效应是否还是会引起有害的生物学改变。

其次，讨论了当温度调节维持体温在正常水平而不管电磁能的积聚时，或者当温度调节不起作用没有体温改变时，电磁辐射是否有效应。

为了回答第一个问题，在极低水平电磁辐射展开了调查，但是至今没有结果仍不明确。

关于第二个问题，术语“效果”可以用两种解释。

它可能意味着没有明显温度变化的效果或者是当生物体暴露的辐射水平足够低不足以引发体温调节，这表面生理机制能维持人体在一个恒定的温度。

这种情况由机制引起非热能的效果，二不是宏观加热。

第二中解释是电磁场引起的生物学效应没有热量的参与。

这就是有时所说的“不热效应”。

这种情况下，体温调节系统维持受辐射的机体处于其正常体温。

与此同时，由于量子力学使得生物物质的物理特性达到一个点时，生物化学需要考虑进去，这是机体的宏观行为会出现。

回顾文献中中低级电磁辐射显示在某些情况下暴露于相对低的SAR（低于2W/kg）时，也会影响神经系统。

17-20这些影响包括血脑屏障(BBB)、形态学、电生理学,神经递质活动和新陈代谢。

同时,电磁辐射在这样的水平可能会影响免疫系统、基因
和染色体形态、酶活性、神经功能、细胞形态、膜离子渗透性、细胞内离子浓度、变异率、肿瘤发展、内分泌水平等等。

上面几个效果与其他研究成果相矛盾，这让我们理解不清楚。

在大多数情况下影响的机制并不清楚。

C.暴露于电离辐射的指南
科学家、工程师、技术人员和医生一直在担心二战以来电磁辐射的潜在危险。

反复在强调减少电磁接触的措施。

在过去几十年里，人们特别关注雷达设备和微波炉的安全问题。

目前,对移动电话和电磁设备包括应用于医学治疗和诊断的设备的电磁辐射都是相当大的。

暴露于电磁场可以发生在住宅、职业和医疗设置。

常见的认为的地磁场来源包括显示器和视频显示单位(3-30千赫)、调频广播(535 - 535千赫)、工业感应加热器(300 kHz-3 MHz)、射频热密封材料、调频收音机(88 - 108 MHz)、电视广播(54 - 88/174 - 220,470 - 806 MHz)、手机(453 - 1880MHz)、微波炉(2450 MHz)、雷达、卫星链接和微波通信(3-30 GHz)。

11，21医疗接触可能来自热疗设备治疗恶性肿瘤、电切设备进行切割和焊接组织以及来自于诊断设备比如医疗共振成像(MRI)。

22 专家科学团就已报道的电磁场生物学效应做了评判性的评估。

此次评估形成了电磁接触的指南。

根据生物学效应反推可能对人体不理的健康结果是不直观的且不确定。

生物学效应可以被定义为生物系统对暴露的应答，例如电磁场，后作出的任何可测量的变化，经不是所有的生物学效应都是有害的。

认为可能对人
体健康有害的暴露水平应该根据有效地科学数据来评估。

指南中人体电磁场暴露通常是称为最大允许暴露值（MPE)，或参考水平。

指南中推荐射频暴露限制几十年来一直不断地评估。

许多国家发展了相关指南要么是采纳要么是改编了重要机构的推荐，例如电气学院和电器工程（IEEE），英国国家皇族保护董事会（NRPB)，美国联邦通讯委员会（FCC)，国际非电离辐射保护委员会（ICNIRP)，健康加拿大，以及澳大利亚辐射保护和核安全工程（ARPANSA）。

在1999年，欧洲社团委员会发布了公众电磁场暴露相关推荐，采用了ICNIRP的指南。

当涉及到许多潜在有害物质的暴露限制，大多数国际的暴露安全标准分两层，它们定义不同但在职业人群（可控环境）和普通公众（不可控环境）中又在限制上大致一致。

在可控环境中，暴露限制是针对有意识到可能接触暴露的个体的。

在不可控环境是指个体没有这个意识但可能接触到的个体，包括普通公众，应该给予一定限制以防他们进入过高暴露的区域能适当应答。

基于以上原因，许多机构的暴露限制关于职业群体的要高于普通公众。

4kW/kg的SAR值被IEEE设定为全身平均SAR。

指南中这个值在可控环境下由于因素影响降低了10倍，在不可控环境因素下降低了5，总倍数是5×10=50。

这些10和50的不确定因素被介绍是为了允许不宜热、环境和可能的远期作用。

因此，产生了可控环境中全身SAR基础限制为0.4W/kg，不可控环境中为
0.08W/kg。

同样的限制被ICNIRP和其他组织机构所采纳。

有两种地方性的SAR安全限制，即北美的1.6W/kg平均为1g和2W/kg 平均为10g，由ICNIRP发展形成并被接受使用于欧洲、澳大利亚、日本以及世界其他地区。

1.6W/kg或是2W/kg的地磁场暴露是否是正确的限制仍有待考究。

各种形式的电磁场被发现用于医学实践，通常其暴露水平远高于MPE水平。

患者的热和电磁暴露在工人和公众的MPE限制之外，是由于考虑到这些情况下不同的风险或有利因素。

III.热疗
A.历史
利用热能源来达到治疗的目的要追溯到数千年前。

在显赫的罗马帝国时期，热浴形成了一种习惯，在局部或全身使用湿热或干热配套用齐全的设施用于疾病的治疗。

最古老的有关热疗的报道可能是埃及人Edwin Smith的外科纸莎草，发生于公元前3000年左右。

研究人员特别喜欢引用Hippocrates(公元前460 - 370年), 尽管他描述的方法在一个他的格言中，即热熨斗，包括更高的温度，例如这些在烧灼术中的使用。

在十九到二十世纪，发热疗法被当做一种增加体温的方式，而其他研究员开始在医学中应用射频技术。

现代热疗的原则在十九世纪中晚期起源于一系列以辐射—生物学为目的的实验室研究。

研究细胞培养和体内实验诱导肿瘤为热的临床应用提供了令人信服的理由。

基本原理是基于在温度
高于41-42℃时直接的细胞死亡效应。

在更高的温度，同等水平的杀死可以在更短的暴露时间实现。

十九世纪八十年代中两篇关键性的文章发表了，吸引了注意力去评估用热杀死细胞功效的。

这些论文发表了热剂量第一个概念，表明当细胞或者组织呗加热到高于42℃超过1个小时或更长时间，可以看到显著的细胞死亡。

热应用的发展持续成熟。

起初，治疗仅限于很冷或是很热的温度，不能加以控制，但能持续足够的时间以获得视觉上表面组织明显的效应。

随着时间的推移,出现了冷热温度的治疗应用方面的新兴趣,主要是由于传统治疗方式的局限性(手术、化疗和放射治疗)和设备及技术的提高以用于监控能量的效应。

总的来说,对热疗的热情1990年代中后期明显地消退了，部分原因是由于实现由加热直接杀死细胞的足够治疗困难。

这是热疗界面临的问题，而且在那个时刻因为缺乏足够的设备提供热治疗和无法衡量治疗所以是不现实的热目标。

上面的困难结合在一起仍然是成功临床试验的设计和实现的一个挑战。

B.细胞杀死和热损伤
温度对细胞调节最大的特征是生长率，随着温度的升高（生长率）增加，当达到最高温度时明显被限制。

在超过最高生长温度的高温区域，细胞应答主要表现为三种形式，即细胞毒性、辐射敏化作用和高温难受。

这些改变都是在细胞水平上由于温度引起的分子途经的改变。

热杀死细胞的确切机制仍不清楚，尽管几十年来的科学，医学和商业利益。

然而，有一个普遍观点即这种杀伤是由于细胞中关键靶点的热变性引起。

在低于8℃时，随着温度的下降细胞杀死明显增加，这个过程称为低温杀伤。

经典的高热建立在温度位于42℃到45℃持续30到60分钟，造成不可逆的细胞损伤。

当组织温度上升到50℃，不可逆下细胞损伤所要求的时间呈指数下降。

蛋白变性出现以及引起即刻的细胞死亡。

在100℃到300℃之间组织水分蒸发。

此外，在300℃到1000℃之间，碳化、烧焦和烟雾产生。

表1总结了温度对生物组织的影响。

热组织损伤划分为两阶段。

初期阶段直接的热损伤主要取决于作用于肿瘤、肿瘤生物和肿瘤微环境的总能量。

直接热损伤和热敏性机制包括复杂的肿瘤组织细胞和亚细胞水平的相互作用。

细胞成分中细胞膜对热损失反应最脆弱。

Joule热损伤模型的显著性可以用热和时间来评估。

Tropea and Lee使用数值方法模拟热动力学解决生物热方程。

Joule加热产品的密度是以导电性和时间上衡量的电磁场。

在体外和体内研究表明，肿瘤细胞要在比正常细胞更低的温度下损伤。

第二阶段是灶性高热应用后的间接损伤，导致了组织损伤的进展。

进展损伤可能包括以下几个因素的平衡，微血管损伤、局部缺血再灌注损伤、诱导肿瘤细胞再生、卡夫细胞再生、改变细胞表达和调节免疫应答。

热效应依赖于组织吸收的温度，取决于总热能应用，热量转移和特定的组织的热灵敏度。

公认的热机制物理原则和工程方面在许多优秀的文章和书中有描述。

综合审查这些文章，Dewhirst等总结了温度暴露（温度和时间暴露）和热损伤的基本规律，主要侧重于对组织的效应。

提供了转换一个时间—温度的方法结合在标准化的温度以及对进入这些计算的基本假设的详细讨论。

本文明确了要区别人体热损失界线还有许多工作要做。

C.热治疗方案
目前热疗作为一种传统手术备选方案的微创方式应用于治疗良性疾病和癌症，以及修复运动损伤和组织重塑或重构。

热烧蚀、热凝固、高热和温热疗法是常用来描述使用加热直接修改或破坏组织的术语。

图2显示了一个热疗范围的示意图法。

在这四篇文章中，我们将用以下方案描述热疗:
1.冷冻消融术（T＜—50℃超过10分钟）
2.过高热
A.长时间低度高热（40-41℃持续6-72小时）
B.中度高热（42-45℃持续15-60分钟）
3.高度高热或热消融（＞50℃持续4-6分钟）
有必要强调的是，热烧蚀和中等温度高热应被视为互补形式的热疗。

基于现实中每种方法的局限性，任一方式的一种治疗都不太可能另外一种。

完美的热消融治疗技术用于定位手术难以实现的（例如肝脏）或是器官功能需要保存的(如，前列腺、子宫)肿瘤治疗。

然而，这种治疗方案在大球形肿瘤的治疗应用方面作
用甚小，例如结直肠肿瘤，软组织肉瘤，头颈部小结和皮肤表浅基本。

肿瘤大小与渗透性疾病的边界很难定义这是否影响结果，应用要求更微妙的中等温度高热而不是完全消融，以利于保护周围重要正常组织结构。

图3显示了热疗发展的挑战。

IV.电磁能和热可能的副作用
众所周知，高强度的非电离辐射可能有害是由于它的能源迅速加热生物组织的能力。

这是微波炉烹饪食物的原理，以及暴露于高电磁功率密度，例如100 mW /厘米或更多，会导致人体的加热。

组织损伤主要是因为身体无法应付或消散过度的热量。

组织损坏量依赖于温度和加热时间。

不同以往观点，Osepchuk和Petersen 指出在上个世纪数以百万计的人们在临床热透治疗中经历了高强度的电磁暴露，但取得的都是获益的结果。

A.组织生理学和热反应
热导致许多微妙的组织生理学变化，例如血液灌注增加、血管渗透性和代谢活动增加。

此过程中最重要的生理参数是血液量。

当任何组织被加热，各种生理变化发生，绝大多数都是次要的相对比于血流量的变化。

血液流动也是一个主要的循环组织从中消散热量；因此，组织血液供应对加热组织的能力有显著影响。

血流速度越慢，越容易被加热。

虽然尸体肿瘤的血流供应量比正常组织高，但和正常组织相比较，肿瘤的血液供应通常是初级的并且紊乱的，这导致了这些区域营养不良、低氧和高酸性，细胞存在于这种不利环境中通常对热产生的细胞毒性更敏感。

热疗过程中热产生的细胞毒性通常很低。

Burns表示典型的热疗相关细胞毒性发生率低，并且可以提供正确的加热技术来避免。

热疗主要的危害既不是机体中心体温的升高也不是由于特殊器官的温度增加引起。

调节人体的中心温度至关重要，因为许多细胞结构和代谢途径都受温度改变的影响。

机体的中心温度波动在36℃到38℃，但是在锻炼和潮湿天气时会升高。

通常，健康人短期很少超过39℃。

与其他生物相比，人类尤其擅长通过血流增加散热以及增加身体表面出汗。

大多数健康的人可以忍受身体核心温度短期达到40°C，当充分水化时。

在更高温度（42℃到43℃）细胞死亡开始出现。

健康效应的分子生物学机制仍有待研究。

温度增加引起细胞、组织和器官的分子运动增加。

分子运动增加反过来引起化学反应速率。

当代谢过程中的反应速率不平衡是，代谢可能会发生改变。

激活代谢反应所需的能量很低，3-20千卡/摩尔。

短期热暴露，认为引起的代谢不平衡是短暂的，因此不太可能造成永久性的伤害。

长时间的不平衡代谢可能导致永久性的，不可逆的损伤，但目前还没有科学证据来支持这一假说。

因为电磁场暴露可能会产生高，所以有必要描述是否有任何可观察到的特殊的电磁场暴露效应，或者只是电磁场暴露高热随后简单的效果。

B.细胞应答
已经发现细胞中各种目标能随温度升高受到影响，例如细胞活
性、生长速率、胞膜、细胞骨架、大分子合成、细胞周期、调节分子功能，如细胞凋亡和DNA修复。

另外一个高热潜在的损伤效应是细胞程序化死亡，例如，正常细胞和肿瘤细胞的凋亡。

细胞生长速度在最高温度以内随着温度的增加而增加，而高于这个温度生长显著受到抑制。

高于最高生长温度的超热状况下，细胞对热疗有三个重要反应，即细胞毒性、辐射敏化作用和耐热性。

这些变化在细胞水平上必须是由于温度引起分子途径的改变。

这些通常包括抑制DNA、RNA和蛋白质合成。

虽然蛋白质合成在加热温度升高时抑制，在温和的温度和恢复正常生长温度后，诱导热休克蛋白(HSP)的出现。

这是一个诱导事件和与耐热性诱导密切相关。

这些蛋白质在神经退行性疾病的作用以及抑制神经细胞凋亡，使得人们对这些蛋白有强烈的兴趣。

高温可能诱发区域性和系统性的细胞因子的产生，通过激活炎症细胞。

释放肿瘤坏死因子(TNF)在全身高热后很好地表达。

增加TNF水平有直接细胞毒性作用，能诱导肿瘤血管内皮损伤，并使热引起敏感肿瘤细胞的损害。

大量的研究已经证实高热对正常成熟睾丸的不利作用，包括好几个物种，如老鼠，家鼠和人类。

报道的影响包括睾丸重量暂时减轻伴随部分的或完全的不孕。

精子质量也已被证明受到影响，精子运动能力减弱以及热损伤后的男性精子在体外受精过程中与卵母细胞的结合明显降低。

研究表明了人类白细胞反应的热依赖性，以及对自然杀伤细。