肿瘤干细胞靶向治疗研究进展_王琼秀

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Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
Ｖｏｌ．２６ Ｎｏ．１ ２０１３
３．４ 采 用 药 物 靶 向 制 剂 治 疗 这种方案是将药物用纳米材料包裹或与具有靶向性的材
料以共价键结合，其 优 势 在 于 能 够 有 效 提 高 治 疗 靶 点 的 药 物 浓度，减少非特异性和副作用，同 时 又 可 避 免 药 物 间 的 相 互 作 用。但是以靶向制剂 治 疗 ＣＳＣ 目 前 还 面 临 许 多 困 难：暂 时 还 缺乏 合 适 有 效 的 实 验 模 型 来 证 明 其 对 ＣＳＣ 同 样 有 效；并 不 是 所有表达 ＡＢＣ 转运蛋白的细胞都是 ＣＳＣ，也 不 是 所 有 的 ＣＳＣ 表达相同的 ＡＢＣ 转运蛋白；ＣＳＣ 也 并 不 是 高 度 特 异 性 表 达 相 关受体，机体本 身 的 复 杂 性，如 对 透 明 质 酸 的 降 解，也 限 制 了 药物 靶 向 制 剂 的 应 用 。 ［１４］ 临 床 上 应 用 维 甲 酸 治 疗 急 性 早 幼 粒 细胞 白 血 病 取 得 显 著 疗 效 ，因 此 采 用 维 甲 酸 先 诱 导 ＣＳＣ 分 化 再进行后续治 疗 也 是 一 个 可 行 的 治 疗 尝 试。 除 此 之 外，通 过 比较 ＣＳＣ 和正常干细胞基因表达的 差 异，鉴 定 出 ＣＳＣ 关 键 的 生 长 基 因 ，将 是 肿 瘤 靶 向 基 因 治 疗 的 革 命 性 转 折 。
２ 肿 瘤 干 细 胞 与 肿 瘤 发 生 、发 展 及 转 移 的 关 系
干细胞具备自 我 更 新 和 无 限 增 殖 的 能 力，其 遗 传 突 变 的 积累引起肿瘤干细胞出现无控 增 殖、异 常 分 化，这 就 导 致 了 肿 瘤的产生。肿瘤干细胞在肿瘤发生的各个阶段可能都发挥作 用，包括起始、发 展、浸 润 和 转 移 阶 段。ＣＳＣ 数 量 的 增 加 会 导 致异常分化的肿 瘤 细 胞 个 数 急 剧 增 多，逐 渐 累 积 起 来 形 成 实 体病灶。实际上这 在 肿 瘤 生 长 的 各 个 阶 段 都 是 如 此，肿 瘤 干 细胞游离到病灶 周 围 即 可 引 起 肿 瘤 浸 润，如 果 随 血 流 或 淋 巴 管 迁 徙 到 其 他 部 位 则 造 成 肿 瘤 转 移 。 ［５～８］
收 稿 日 期 ：２０１２－１１－０１ 通 讯 作 者 ：周 菁 作 者 简 介 ：王 琼 秀 （１９７５－），女 ，湖 北 赤 壁 人 ，主 管 检 验 师 。 △ 基 金 项 目 ：武 汉 市 卫 生 局 基 金 资 助 项 目 （ＷＨ１２Ａ０３） ＊ 武汉市结核病防治所
对于白血病而言，靶向抗原可选择 ＣＤ１２３分子，其表达 于 ＣＳＣ 而 非 正 常 造 血 干 细 胞 的 特 性 很 适 合 作 为 靶 向 治 疗 的 目 标。大多数 ＡＭＬ 母细胞 表 面 表 达ＩＬ－３Ｒ。Ｆｅｕｒｉｎｇ 等 分 别 用 体外培养和 移 植 至 ＮＯＤ／ＳＣＩＤ 小 鼠 体 内 形 式 证 明 了 白 喉 毒 素－ＩＬ－３融合蛋白（ＤＴ３８８ＩＬ３）对白 血 病 母 细 胞 和 ＣＳＣ 群 有 毒 性 作 用 ，而 对 正 常 前 体 细 胞 无 毒 性 。 ［１２］ ３．３ 利 用 正 常 干 细 胞 靶 向 肿 瘤 干 细 胞
数理医药学杂志 文 章 编 号 ：１００４－４３３７（２０１３）０１－００９５－０３ 中 图 分 类 号 ：Ｒ７３０ 文 献 标 识 码 ：Ａ
２０１３ 年 第 ２６ 卷 第 １ 期 · 综 述 ·
肿瘤干细胞靶向治疗研究进展△
王琼秀 周 菁＊
（湖 北 省 赤 壁 市 人 民 医 院 检 验 科 武 汉 ４３７３００）
神经干细胞（ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ，ＮＳＣ）具 有 惊 人 的 迁 移 和 趋 向肿瘤的能 力。Ｂｒｏｗｎ 等 将 ＮＳＣ 经 尾 静 脉 注 入 裸 鼠 神 经 或 非神经源性肿瘤模型，发现 ＮＳＣ 可 通 过 周 围 脉 管 系 统 迁 移 定 位至颅内和颅外 非 神 经 肿 瘤 区 域，包 括 前 列 腺 癌 和 恶 性 黑 色 素瘤 。 ［１３］ 因此 ，可将 ＮＳＣ 作 为 一 种 携 带 治 疗 基 因 的 载 体 ，利 用 其 趋 向 肿 瘤 的 能 力 而 靶 向 多 种 类 型 的 ＣＳＣ，从 而 发 挥 抗 肿 瘤药物有效的靶向治疗作用。
参 考 文 献
１ Ａｌ－Ｈａｊｊ Ｍ，Ｗｉｃｈａ ＭＳ，Ｂｅｎｉｔｏ－Ｈｅｍａｎｄｅｚ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｉ－ ｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒｉｇｅｎｉｅｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｅａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００３，１００：３９８３～３９８８．
ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３（１２）：８９５～ ９０２． ４ Ｆｕｃｈｓ Ｅ，Ｔｕｍｂａｒ Ｔ，Ｇｕａｓｃｈ Ｇ．Ｓｏｃｉａｌｉｚｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｎｅｉｓｈｂｏｒｓ： ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｎｉｃｈｅ．Ｃｅｌｌ，２００４，１１６（６）：７６９～７７８． ５ Ｙａｎｇ ＹＭ，Ｃｈａｎｇ ＪＷ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｓｔｕｄｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ，２００８，２６：７４１～７５５． ６ Ｂａｏ Ｓ，Ｗｕ Ｑ，Ｌｉ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｌ１ＣＡＭ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｇｌｉｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００８，６８：６０４３～ ６０４８． ７ Ｍａ Ｓ，Ｌｅｅ ＴＫ，Ｚｈｅｎｇ ＢＪ，ｅｔ ａ１．ＣＤ１３３＋ ＨＣＣ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｃｏｎｆｅｒ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｙ ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｋｔ／ＰＫＢ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｐａｔｈｗａｙ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００８，２７：１７４９～１７５８． ８ Ｄｉｒｋｓ ＰＢ．Ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｕｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ：ｂｒｉｎｇｉｎｇ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｔｈｅ ｃｈａｏｓ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００８，２６：２９１６～２９２４． ９ Ｂａｒ ＥＥ，Ｃｈａｕｄｈｒｙ Ａ，Ｌｉｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃｙｅｌｏｐａｍｉｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｈｅｄｇｅ－ ｈｏｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｄｅｐｌｅｔｅｓ ｓｔｅｍ－ｌｉｋｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏ－ ｍａ．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２００７，２５（１０）：２５２４～２５３３． １０ Ｊｉｎ Ｌ，Ｈｏｐｅ ＫＪ，Ｚｈａｉ Ｑ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＣＤ４４ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｕ－ ｍａｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ，２００６，１２：１１６７ ～１１７４． １１ Ｓｃｈａｔｔｏｎ Ｔ，Ｆｒａｎｋ ＮＹ，Ｆｒａｎｋ ＭＨ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，２００９，１０：１０３８～１０４９． １２ Ｆｅｕｒｉｎｇ－Ｂｕｓｋｅ Ｍ，Ｆｒａｎｋｅｌ ＡＥ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＲＬ，ｅｔ ａ１．Ａｄｉｐｈｔｈｅ－ ｒｉａ ｔｏｘｉｎ－ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ３ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｔｏ Ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ｂｕｔ ｓｐａｒｅｓ ｎｏｒｍａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ．Ｃａｎｃ－ ｅｒ Ｒｅｓ，２００２，６２（６）：１７３０～１７３６． １３ Ｂｒｏｗｎ ＡＢ，Ｙａｎｇ Ｗ，Ｓｃｈｍｉｄｔ ＮＯ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｔｏ ｔａｒｇｅｔ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ａｎｄ ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ａｎｄ ｎｏｎ－ｎｅｕｒａｌ ｏｒｉｇｉｎ．Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ，２００３，１４ （１８）：１７７７～１７８５． １４ Ｓｃｈａｔｚｌｅｉｎ ＡＧ．Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ－Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．Ｅｕｒｏ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００６，４２２：１３０９～１３１５． １５ Ｆｉｌｌｍｏｒｅ ＣＭ，Ｋｕｐｅｒｗａｓｓｅｒ Ｃ．Ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｃｏｎｔａｉｎ ｓｔｅｍ－ｌｉｋｅ ｃｅｉｌｓ ｔｈａｔ ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗ，ｇｉｖｅ ｒｉｓｅ ｔｏ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃａｌｌｙ ｄｉｖｅｒｓｅ ｐｒｏｇｅｎｙ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００８，１０：２５～２７． １６ Ｗｒｉｇｈｔ ＭＨ，Ｃａｌｃａｇｎｏ ＡＭ，Ｓａｌｃｉｄｏ ＣＤ，ｅｔ ａ１．Ｂｒｃａｌ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ ｃｏｎｔａｉｎ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ＣＤ４４＋／ＣＤ２４ａｎｄ ＣＤ１３３＋ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００８，１０：１０～ １５． １７ Ｇｌｉｎｓｋｙ ＧＶ，Ｋｒｏｎｅｓ－Ｈｅｒｚｉｇ Ａ，Ｇｌｉｎｓｋｉｉ ＡＢ，Ｇｅｂａｕｅｒ Ｇ．Ｍｉ－ ｃｒｏａｒｒａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌ Ｃａｒ－ ｃｉｎｏｇ，２００３，３７（４）：２０９～２２１． １８ Ｍａｉｔｌａｎｄ ＮＪ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＡＴ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ：ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００８，２６：２８６２～２８７０．
３ 在 肿 瘤 治 疗 中 的 作 用
将肿瘤干细胞学说应用于肿瘤治疗可从几个方向入手：
第一，通过阻止 （或 抑 制）肿 瘤 干 细 胞 信 号 通 路 实 现 对 肿 瘤 的 治疗。ＣＳＣ 和正常 干 细 胞 的 信 号 转 导 通 路 虽 然 相 似，但 存 在 一定差异。例如，新 发 现 的 一 种 可 以 抑 制 Ｈｈ 信 号 通 路 的 抑 制剂环王巴明能 有 效 抑 制 成 神 经 管 细 胞 瘤 的 生 长，且 无 明 显 毒性［９］。第二，通 过 改 变 肿 瘤 干 细 胞 生 长 的 微 环 境 来 诱 导 ＣＳＣ 分化。全反式 维 甲 酸 可 以 用 来 诱 导 白 细 胞 干 细 胞 分 化 ， 在治疗 ＡＭＬ 中比 较 有 效，对 其 他 肿 瘤 也 有 一 定 的 疗 效 。Ｊｉｎ 等证明，针对 ＣＤ４４ 的 单 克 隆 抗 体 可 诱 导 白 血 病 干 细 胞 的 分 化 ，从 而 显 著 减 少 白 血 病 细 胞 数 量 。 ［１０］ ３．１ 肿 瘤 干 细 胞 的 靶 向 治 疗
由于 ＣＳＣ 的耐药性及 大 多 处 于 休 眠 状 态，传 统 的 肿 瘤 化 疗药物 只 靶 向 作 用 正 在 分 裂 的 肿 瘤 细 胞 ，不 能 有 效 杀 灭 ＣＳＣ， 最终导致肿瘤 复 发、转 移 和 治 疗 失 败。 为 获 得 对 肿 瘤 的 有 效 治疗，必须针对 ＣＳＣ 进行靶向治疗才有可能控制肿瘤的复发、 转 移 和 治 疗 失 败 。 ［１１］ ３．２ 肿 瘤 干 细 胞 表 面 分 子 的 靶 向 治 疗
４ 在 肿 瘤 检 测 和 预 后 评 估 中 的 作 用
通过患者组织或体液中肿瘤干细胞表面分子标记物的检 测，可以判断肿瘤干细胞在体内 的 存 在 情 况，同 时 可 用 以 评 估 疗效或肿瘤转移情况。目前已发现了很多肿瘤干细胞特异的 分子 标 记 物，如 ＣＤ１３３、ＣＸＣＲ４、ＣＤ４４、ＣＤ１１７、ＣＤ１３３、ＣＤ３４ 等，这为肿瘤检 测 提 供 了 丰 富 的 靶 点，如 果 能 早 期 检 出，则 能 及时 制 定 合 理 治 疗 计 划 ，防 止 发 生 转 移［１５，１６］。Ｇｌｉｎｓｋｙ等 利 用 生物芯片（ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ）技 术 从 远 处 转 移 的 前 列 腺 癌 细 胞 中 筛 选出 ｌ１个与促进 Ｂｍｉ１ 表 达 信 号 途 径 有 关 的 基 因 ，这 些 基 因 从远处转移的前列腺癌细胞中的表达情况分析图和干细胞相 似 。 ［１７］ 这 一 技 术 能 够 准 确 预 测 患 者 是 否 会 出 现 肿 瘤 复 发 和 转 移；同时可以诊 断 前 列 腺 癌 和 肺 癌，判 断 肿 瘤 的 进 展 情 况，也 可 用 于 发 现 和 鉴 别 前 列 腺 癌 骨 转 移 。 ［１８］
５ 结 语
随着对肿瘤干 细 胞 研 究 的 深 人，对 了 解 肿 瘤 的 发 生 发 展 机制及治疗途径 选 择 上 提 供 了 许 多 新 的 思 路，较 好 地 解 释 了 肿 瘤 异 质 性 、复 发 转 移 、肿 瘤 耐 药 等 问 题 。
因此针对肿瘤干细胞治疗可能是另一种有效治疗途径。 相信随着研究的 不 断 深 入，肿 瘤 干 细 胞 的 相 关 问 题 会 得 到 进 一步阐明，针对肝癌干细胞的靶 向 药 物 亦 会 涌 现 出 来 ，最 终 能 够提高肿瘤的治疗效果。
１ 肿 瘤 干 细 胞 的 提 出
实验证实，在肿 瘤 组 织 中 存 在 着 一 种 具 备 增 殖 能 力 和 多 向分化潜能的 肿 瘤 细 胞。２００３ 年，Ａ１－Ｈａｊｉ等 从 乳 腺 癌 中 分 离 出 细 胞 表 面 分 子 标 记 为 ＣＤ４４＋／ＣＤ２４－的 致 瘤 性 癌 细 胞［１］。 这种细胞只占整ຫໍສະໝຸດ Baidu乳腺肿瘤细胞的２％左右，但它们充 当 了 类 似干细胞的角色，在 肿 瘤 形 成 和 维 持 肿 瘤 生 长 中 起 决 定 性 作 用，我 们 称 之 为 肿 瘤 干 细 胞 （Ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｉｌｓ，ＣＳＣ）。 对 于 ＣＳＣ 的 细 胞 来 源 迄 今 还 没 有 明 确 的 结 论，目 前 认 为 可 能 的 来 源有两种：①具有自我更新能力 的 正 常 干 细 胞 发 生 突 变 ，使 得 它们控制自我更新能力的系统发生紊乱，不能正常工作；② 祖 细胞发 生 原 癌 基 因 突 变，去 分 化 并 重 新 获 得 自 我 更 新 能 力 。 ［２～４］
２ Ｂｊｅｒｋｖｉｇ Ｒ，Ｔｙｓｎｅｓ ＢＢ，Ａｂｏｏｄｙ ＫＳ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｏｒｉｇｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｉｎｓｉｓｈｔｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ
Ｃａｎｃｅｒ．２００５，５（１１）：８９９～９０４． ３ Ｐａｒｄａｌ Ｒ，Ｘｌａｒｋｅ ＭＦ， Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＳＪ．Ａｐｐｌｙｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｐｉｅｓ ｏｆ
摘 要： 综述肿瘤干细胞研究的历史和来源，并对肿瘤干细胞在肿瘤临床治疗中的应用及此领域的发展方向作了初步的展望 。 关键词： 肿瘤干细胞 ； 靶向治疗 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－４３３７．２０１３．０１．０３７
随 着 对 肿 瘤 从 基 因 水 平、转 录 水 平 到 肿 瘤 免 疫 学 方 面 研 究的进展，肿瘤的发病机制逐渐 明 朗 化，肿 瘤 是 一 种 干 细 胞 疾 病 的 理 论 不 断 被 证 实 ，并 且 发 现 肿 瘤 存 在 干 细 胞 是 导 致 肿 瘤 复 发和转移的 根 源，而 肿 瘤 干 细 胞 很 可 能 是 解 开 这 些 问 题 的 核 心，对肿瘤干细胞表面分子标记物及其 增 殖 过 程 中 基 因 调 控 机 制 的 研 究 ，可 能 在 肿 瘤 的 诊 断 和 临 床 治 疗 中 发 挥 重 要 作 用 。