第九章_药物遗传学

高通量分析技术： 高通量分析技术：SNP分析芯片等 分析芯片等
药物基因组学与细胞基因表达谱分析 药物基因组学与细胞基因表达谱分析 基因表达谱
多重耐药基因的表达与肿瘤化疗的敏感性； 例：多重耐药基因的表达与肿瘤化疗的敏感性； 乳腺癌中erb乳腺癌中erb-B-2基因扩增临床化疗效果较差。 erb 基因扩增临床化疗效果较差。
个 体 数
药物反应的个体变异可 以是连续的或不连续 连续的或不连续的 以是连续的或不连续的
药物反应的连续变异可以得到一个单峰的曲线，频数分 药物反应的连续变异可以得到一个单峰的曲线， 布呈单众数分布。 布呈单众数分布。 药物代谢受控于多基因 药物代谢受控于多基因
个 体 数
对于不连续的变异，频数分布曲线呈双众数或三众数。 对于不连续的变异，频数分布曲线呈双众数或三众数。 药物代谢可能受单基因控制，如，R（显性）、r（隐 药物代谢可能受单基因控制， 显性）、 ）、r 性）基因
药物遗传学和药物基因组学的差异
药物遗传学： 药物遗传学：主要研究药物作用谱中狭窄的药物 代谢遗传差异的作用机制， 代谢遗传差异的作用机制，侧重于特异位点的遗 传学变化。 传学变化。 药物基因组学： 药物基因组学：研究决定药物行为和敏感性的整 个基因组表达谱， 个基因组表达谱，从细胞基因组每一个可能的分 析靶点入手， 析靶点入手，研究各种基因的变异与药效及药物 安全性之间的关系。 安全性之间的关系。
“药物基因组学（pharmacogenomics）” 药物基因组学（pharmacogenomics） 药物基因组学 的提出
20世纪90年代后期， 20世纪90年代后期，随着人类基因组计划的提出 世纪90年代后期 和实施进展， 和实施进展，人类对药物与遗传之间关系的研究 也在不断深化。认识到， 也在不断深化。认识到，药物与遗传之间的关系 十分复杂性，不能仅用单基因的方法进行研究， 十分复杂性，不能仅用单基因的方法进行研究， 提出“药物基因组学”概念：在基因组背景下， 提出“药物基因组学”概念：在基因组背景下， 研究基因变异与药效、药物安全性之间的关系。 研究基因变异与药效、药物安全性之间的关系。
药物代谢酶的遗传多态性
绝大多数的药物进入机体后必须经过相应的代谢酶处理后 才能发挥作用和排除体外： Fu是一种核苷类似物， 才能发挥作用和排除体外：5-Fu是一种核苷类似物，进入 是一种核苷类似物 机体以后经胸苷激酶转化， 机体以后经胸苷激酶转化，以5-氟-2-脱氧尿苷掺入细胞 胸苷激酶转化 DNA和RNA，干扰DNA和RNA的正常功能。 DNA和RNA，干扰DNA和RNA的正常功能。 DNA 的正常功能 药物代谢酶活性的高低直接影响药物在体内的滞留时间。 药物代谢酶活性的高低直接影响药物在体内的滞留时间。 广谱性的代谢酶类： 广谱性的代谢酶类： （1）细胞色素P450；（2）N-乙酰转移酶 细胞色素P450；（2 P450；（ 特异性的代谢酶类： 特异性的代谢酶类： （1）儿茶酚-O-甲基转移酶；（2）巯基嘌呤-S-甲基转移 儿茶酚- 甲基转移酶；（2 巯基嘌呤；（ 酶
药物基因组学与癌症的化疗
癌症的化学治疗多以细胞的遗传物质为作用靶 破坏增殖细胞遗传物质的复制， 点，破坏增殖细胞遗传物质的复制，以达到杀 灭癌细胞的目的。 灭癌细胞的目的。 临床使用的多数抗癌药物相对缺乏组织细胞的 特异性，临床应用时可参引的指标非常有限， 特异性，临床应用时可参引的指标非常有限， 实施“标准”治疗方案， 实施“标准”治疗方案，个体间药物反应和临 床疗效差异很大。 床疗效差异很大。
G6PD缺乏者可诱发贫血的药物 G6PD缺乏者可诱发贫血的药物
药物类别
1. 抗疟药 2. 解热镇痛药 3. 呋喃类 4. 磺胺类 5. 砜类 6. 其它
药物举例
伯胺喹啉 乙酰水杨酸 呋喃唑酮 磺胺吡啶 硫氧二砜 氯霉素
Kalow和Genest（1957） Kalow和Genest（1957）证实个体对肌松药琥 珀胆碱的反应差异主要是血清胆碱酯酶的亲和 力差异所致。 力差异所致。 异烟肼” 病人服用后存在“快失活型” 对“异烟肼”，病人服用后存在“快失活型” 慢失活型” 而慢失活型者， 和“慢失活型”。而慢失活型者，临床上易出 现服用“异烟肼”导致的副作用， 现服用“异烟肼”导致的副作用，如多发性神 经炎。Evans（1960） 经炎。Evans（1960）发现这种代谢的个体间 差异受遗传控制
药物靶受体的遗传多态性
可以从以下几个方面影响个体间药物效应的差异： 可以从以下几个方面影响个体间药物效应的差异： （1）受体与药物的亲和力 （2）受体本身的稳定性和受体的调节能力 （3）受体与信号传导系统的偶合或与靶基 因的结合能力的改变 （4）多个受体之间的调节作用
药物代谢表现型
受体来自百度文库现型
疗效
无过氧化氢酶症：日本医生Takahara1959年发现。 无过氧化氢酶症：日本医生Takahara1959年发现。他 Takahara1959年发现 用过氧化氢给一女孩清创时伤口渗出的血液转棕黑色 （正常时为鲜红色），考虑该女孩缺乏可将过氧化氢 正常时为鲜红色），考虑该女孩缺乏可将过氧化氢 ）， 分解为水和氧的过氧化氢酶。 分解为水和氧的过氧化氢酶。 测定人群血清过氧化氢酶含量可区分三种表型：正常 测定人群血清过氧化氢酶含量可区分三种表型： 纯合型，半量杂合型，缺乏酶活性的纯合型。 纯合型，半量杂合型，缺乏酶活性的纯合型。 过氧化氢酶基因定位于染色体11p13 过氧化氢酶基因定位于染色体11p13 基因定位于染色体 基因突变形式： 基因突变形式：结构基因突变 调控基因突变
药物基因组学: 药物基因组学:
从基因和基因表达水平解释个体间药物反应差异 的根本机制； 的根本机制； 运用人类基因组研究的最新理论和技术成果， 运用人类基因组研究的最新理论和技术成果，综 合多个学科来研究药物的作用； 合多个学科来研究药物的作用； 目标：发现新的药物相关的靶点， 目标：发现新的药物相关的靶点，阐明决定药物 疗效和毒副作用基因的作用机制。 疗效和毒副作用基因的作用机制。
药物遗传学发展中一些重要工作
Carson（1956）研究发现， Carson（1956）研究发现，部分个体对伯氨喹 啉敏感（诱发性贫血) 啉敏感（诱发性贫血)是由于其红细胞内谷胱 甘肽浓度降低；其根本原因是葡萄糖－6－磷 甘肽浓度降低；其根本原因是葡萄糖－ 酸脱氢酶（G6PD）的遗传性缺陷。 酸脱氢酶（G6PD）的遗传性缺陷。 G6PD催化磷酸己糖旁路的第一步。 G6PD催化磷酸己糖旁路的第一步。葡萄糖这一 催化磷酸己糖旁路的第一步 代谢途径的一个重要功能是产生NADPH NADPH（ 代谢途径的一个重要功能是产生NADPH（还原 型辅酶II），后者对于维护谷胱甘肽和巯基水 型辅酶II），后者对于维护谷胱甘肽和巯基水 II）， 平，以保护细胞蛋白免受氧化剂损害是必需
药物代谢相关蛋白的多态性与药物反应的关系
基因座 表型 药物
异烟肼 氨苯砜
反应改变
减慢， 减慢，毒性神经炎 减慢， 减慢，膀胱癌
N－乙酰转移酶 乙酰化加快 － 或减慢 二氢嘧啶 脱氢酶 灭活降低
5－氟尿嘧啶 增强毒性作用 － 药物反应发生改变 对哮喘的控制作用 减弱 治疗效果的多样性 耐药
儿茶酚-O-甲基 甲基化水平增 左旋多巴 甲基 儿茶酚 转移酶 高或减低 甲基多巴 2肾上腺素受体 下调作用增强 沙丁胺醇 肾上腺素受体 5-羟色胺受体 羟色胺受体 多药耐药相关 蛋白 可变的多态性 录氮平 阿霉素， 肿瘤细胞高表 阿霉素，长 春新碱等 达
药物遗传学（pharmacogenetics） 药物遗传学（pharmacogenetics）
Motulsky（1957）年提出：不同个体对药物的异 Motulsky（1957）年提出： 常反应是由于遗传决定的酶缺陷引起的； 常反应是由于遗传决定的酶缺陷引起的； 药物遗传学”术语最初是由Vogel 1959年提 Vogel于 “药物遗传学”术语最初是由Vogel于1959年提 用于反映药物和遗传之间的关系 药物和遗传之间的关系。 出，用于反映药物和遗传之间的关系。其提出这 一概念的背景是生化遗传学正取得巨大进展之时， 一概念的背景是生化遗传学正取得巨大进展之时， 一个基因一种酶的概念正得以确立。 一个基因一种酶的概念正得以确立。并且临床也 看到了个体间药物作用的巨大差异。 看到了个体间药物作用的巨大差异。
第九章 药物遗传学与药物基因组学
(Pharmacogenetics and Pharmacogenomics)
药物反应差异的现象： 药物反应差异的现象：
水杨酸钠”产生不良反应时， 对“水杨酸钠”产生不良反应时，个体间巨大的 剂量差异,一些个体服用>100g始发生反应； >100g始发生反应 剂量差异,一些个体服用>100g始发生反应；另一 些个体仅服用数克即出现反应； 些个体仅服用数克即出现反应； 在朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨喹啉 伯氨喹啉预防疟 在朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨喹啉预防疟 10％ 疾。约10％的黑人士兵发生溶血并继发急性贫血 但可以自身限制）。少数白人士兵（ ）。少数白人士兵 （但可以自身限制）。少数白人士兵（通常是地 中海血统） 中海血统）患上一种相似的但更为严重的溶血性 贫血。 贫血。
药物基因组学与基因 单核苷酸多态性（ 单核苷酸多态性（SNPs）分析 ）
消化道腺癌5-FU化疗敏感性与亚甲基四氢叶酸还原酶 例：消化道腺癌 化疗敏感性与亚甲基四氢叶酸还原酶 (methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR) 基因 ) 基因C677T 多态性的关系 核酸切除修复（NER）系统ERCC2（即XPD）基因 核酸切除修复（ ）系统 （ ） Lys751Gln（A C）、 ）、Asp312Asn（G A）、 ）、C156A （ ）、 （ ）、 ），XRCC1基因 基因Arg399Gln（G A）与铂类 （silent, C A）， ）， 基因 （ ）与铂类 药物的化疗敏感性 的化疗敏感性。 药物的化疗敏感性。 二氢嘧啶脱氢酶活性与5-FU毒性之间的关系。 毒性之间的关系 二氢嘧啶脱氢酶活性与 毒性之间的关系。
高通量技术： 高通量技术： 基因表达分析芯片 和蛋白质芯片） （cDNA和蛋白质芯片） 和蛋白质芯片
药物遗传学提出之初主要是从单基因的角度对药 物和遗传之间的关系进行研究， 物和遗传之间的关系进行研究，认为药物代谢过程 中涉及各种酶和受体，他们都是基因控制下形成的 中涉及各种酶 受体， 蛋白质。如果基因突变产生异常的酶， 蛋白质。如果基因突变产生异常的酶，或酶合成障 碍，药物代谢过程就要发生改变，从而引起异常的 药物代谢过程就要发生改变， 药物反应。 药物反应。 目前认为更应该放入个体的遗传背景、 目前认为更应该放入个体的遗传背景、细胞基因 遗传背景 整体加以考虑。 组整体加以考虑。
注意区别（非遗传性）机体身体状况对药物代谢的影响 注意区别（非遗传性）机体身体状况对药物代谢的影响。
药物遗传学研究的任务
阐明遗传因素在机体对药物和外源性物质 反应个体差异中的作用。 反应个体差异中的作用。 主要运用个体间基因序列的变异性来说明 主要运用个体间基因序列的变异性来说明 个体间基因序列的变异性 药物反应个体差异的发生机制。 药物反应个体差异的发生机制。 用遗传分析指导用药，提高药物临床效果。 用遗传分析指导用药，提高药物临床效果。
毒性
（%） ）
药 物 浓 度
药物反应的多基因控制（药物代谢和药物受体基因） 药物反应的多基因控制（药物代谢和药物受体基因） 基因
药物转运蛋白的遗传多态性
很多药物进入机体后必须和转运蛋白结合， 很多药物进入机体后必须和转运蛋白结合，才能 被运输到其作用的靶位点而发挥作用。 被运输到其作用的靶位点而发挥作用。 转运蛋白包括：膜转运蛋白，血清转运蛋白。 转运蛋白包括：膜转运蛋白，血清转运蛋白。 药物转运蛋白的活性高低直接影响某些药物的作 用。 MDR1/P-糖蛋白表达与肿瘤化疗。 -糖蛋白表达与肿瘤化疗。