第二节新药开发的基本途径与

定量构效关系使用的参数
在化合物的化学结构和生物活性之间，用统 计数学的方法建立定量的函数关系
x---生物活性参数 Y---化合物的整体结合或局部结构产生的理化性 质参数
定量构效关系使用的参数
生物活性参数 ---由生物效应及相应的剂量两 者来表示 化学结构参数
电性参数
电性参数：二维定量构效关系中的电性参数 电性参数 直接继承了哈密顿公式和塔夫托公式中的电 性参数的定义，用以表征取代基团对分子整 体电子分配的影响，其数值对于取代基也具 有加和性。
疏水性参数
疏水参数： 疏水参数 药物在体内吸收和分布的过程与其疏水
新药开发的基本途径
先导化合物的发现（Lead Generation） 先导化合物优化（Lead Optimization）
发现---为寻找最佳化合物提供 了基础和新的结构类型 优化---先导化合物的深入和发展 相 辅 相 成
一、先导化合物的发现
先导化合物（lead compound）又称原型物，简 先导化合物 称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某 种特定生物活性并且结构新颖的化合物。 先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某 些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药 代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳 定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但 可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获 得预期药理作用的药物。
H2受体拮抗剂
组胺存在两种受体：H1受体、H2受体 H2受体兴奋则胃酸及胃蛋白酶分泌增加 H2受体拮抗剂通过与组胺竞争H2受体达到抑制胃酸的作用 由组胺H2受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替 丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物
化学修饰
组胺
西咪替丁
5 、利用组合化学和高通量筛选
组合化学（Combinatorial chemistry）方法可在 短期内生成数目巨大的化合物库，配合高通量筛 选（high-throughput screening, HTS），为人们 提供了发现和优化先导化合物的新途径。
二、先导化合物的优化方法
软药设计 定量构效关系研究 采用生物电子等排体进行替换 前药设计
1、采用生物电子等排体进行替换
经典的电子等排体：包括外层电子数相同的 经典的电子等排体 包括外层电子数相同的 原子或基团以及环等价的元素。 原子或基团以及环等价的元素 非经典的电子等排体：指原子或基团不一定 非经典的电子等排体： 相同，但空间效应、 相同，但空间效应、电性及其他性质与母体 化合物是相似的
优化
3、通过观察药物的临床副作用 、 或者老药新用
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 例---异烟肼是抗结核药，但部分病人服用后会情 绪高涨，经研究发现是由于异烟肼具有抑制单胺 氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物， 进行了结构与活性关系的研究得到了抗抑郁药异 异 丙烟肼
异丙烟肼
4、用体内活性内源性物质作为 、 先导化合物
把细菌培养基放在桌上度假去了。 把细菌培养基放在桌上度假去了。之后恰好 天的时间天气特别凉爽， 有9天的时间天气特别凉爽，于是青霉得以生 而葡萄球菌则难以生长。 长，而葡萄球菌则难以生长。然后气温上升 葡萄球菌开始生长， ，葡萄球菌开始生长，但这时青霉已产生了 足够的青霉素来杀死周围的葡萄球菌。 足够的青霉素来杀死周围的葡萄球菌。弗莱 明过完一个月的假期回来后， 明过完一个月的假期回来后，并没有注意到 这个培养基有何异样， 这个培养基有何异样，而是将它和其他被污 染的培养基一起扔进消毒液中。 染的培养基一起扔进消毒液中。
药物蓄积的副作用。
软药实例
一般认为，药物的毒性是在代谢过程中形成有毒 的活性代谢物所致，软药设计是在药物分子中有 意引入一个特定的代谢敏感点（一般为易被水解 的酯键），在体内呈现药理作用后，迅速经一步 代谢成无活性的代谢物，避免了产生有毒的活性 代谢物，因此提高了药物的安全性和治疗指数。
软药实例
较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出 活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作 用的化合物。原来的药物为母体药物（Parent Drug）。
前药修饰的目的和作用
利用前药原理，可使先导化合物的药代动力 学性质得到改善。 增加溶解性 消除苦味 提高药物作用的选择性及疗效 增加药物的体内代谢稳定性 延长药物作用时间
延长药物作用时间
制成前药，增加了药物亲脂性，注射给药后贮存于局 部脂肪组织中，缓缓释放出原药，使作用时间延长。 例：睾酮每日给药1～2次，制成前药睾酮17-丙酸酯即 丙酸睾酮，每周注射2-3次。制成前药睾酮-17-环戊丙 酸酯，每月注射1次。
延长药物作用时间
例：抗精神病药氟奋乃静（6-8小时给药一次） 抗精神病药氟奋乃静（ 小时给药一次） 制成其前药庚酸酯（ 周一次）、癸酸酯（ ）、癸酸酯 制成其前药庚酸酯（2周一次）、癸酸酯（4周一 ）。氟奋乃静癸酸酯称为癸氟奋乃静在体外无 次）。氟奋乃静癸酸酯称为癸氟奋乃静在体外无 活性， 活性，在体内经代谢将酯键水解释放出原药氟奋 乃静发挥药效，延长了药物的作用时间， 乃静发挥药效，延长了药物的作用时间，改进了 原药作用时间短的缺点。 原药作用时间短的缺点。
氟奋乃静
癸氟奋乃静
提高药物作用的选择性及疗效
例如：利用肿瘤组织中磷酸酯酶含量高的特 点设计己烯雌酚的前药-己烯雌酚二磷酸酯对 前列腺癌疗效好。 ฀ ฀
提高药物作用的选择性及疗效
烷化剂类抗肿瘤药 氮芥成环磷酰胺 环磷酰胺本身不具备细胞毒活性，而是通过 环磷酰胺 在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧 化酶活化才有烷基化活性，对肿瘤细胞的选 择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的 差异。 ฀
一般方法
利用生物电子等排体对先导化合物中的某一 个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物 对得到的化合物进行药理筛选 得到比先导化合物更优的化合物或药物
成功的例子 在半合成抗生素中，环内等价电子 等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑 环）也应用较多。 局部麻醉药 巴比妥类药物 抗代谢类抗肿瘤药物 精神病治疗药物
一、先导化合物的发现
1、 随机发现 2、从天然药物的活性成分中获得 3、通过观察药物的临床副作用或者老药新用 4、用体内活性内源性物质作为先导化合物 5、利用组合化学和高通量筛选 6、从药物代谢产物中寻找 7、基于生物大分子的结构设计得到 8、从药物合成的中间体发现
1、 随机发现 、
青霉素的发现----1928年的夏天弗莱明 1928年的夏天弗莱明
制备前药，减轻注射部位疼痛刺激。药物水溶 性小，在注射部位沉积致痛，例如氯洁霉素,水 溶度3mg/ml,制成前药氯洁霉素-2-磷酸酯，水 溶度≥150mg/ml，注射后无疼痛刺激。
增加脂溶性的前药
多数药物在体内通过被动转运被吸收，因此需 要具有一定的亲脂性，具有合适的㏒P。氨苄 西林口服吸收差，生物利用度为20%。为改善 药物吸收即提高生物利用度，制成前药巴卡西 林、匹氨西林，体内几乎定量吸收。
6、从药物代谢产物中寻找 、
奥沙西泮（Oxazepam）
镇静催眠药---地西泮（Diazepam）在体内肝脏经过N去甲基和3位羟基化后得到N-去甲-3-羟基地西泮,仍具 镇静、催眠、抗焦虑活性，奥沙西泮的作用与地西泮 相似，但副作用较弱。
฀
地西泮 奥沙西泮
从药物代谢产物中寻找
抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪 和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强、副作用 小、生效快。
提高药物作用的选择性及疗效
肠道用药 泻药羟苯吲哚酮常是直肠给药，口服时达不 到肠道下段，不能发挥作用，乙酰化产物双 酯酚汀则可口服，在肠道碱性水解生成母体 药物发挥作用。
消除苦味----无味奎宁 消除苦味
利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯， 由于水溶性下降而成为无味奎宁 适合于小儿应用
减轻注射部位疼痛刺激
3、软药设计 “硬药”---指不能被肌体代谢、或不易被代谢
、或要经过多步氧化或其它反应而失活的药物， 硬药不被代谢，消除半衰期长。
“软药”-----本身有活性，是具有治疗作用的药
物，在体内产生药理作用后，经预期方式和可控 速率一步代谢转变为无活性、无毒代谢物，提高 了药物的安全性和治疗指数。软药在体内容易被 代谢失活，半衰期短。 软药设计的方法可减少
小知识---葡萄球菌是在35摄氏度的温箱中培育
，青霉的最佳生长温度是20摄氏度。
2、从天然药物的活性成分中获得 我国在1971年从菊科植物黄花 青蒿素 我国在 年从菊科植物黄花 蒿中发现的抗疟有效成分。 蒿中发现的抗疟有效成分。
结构优化
蒿甲醚（Artemether） ฀ 青蒿素琥珀酸酯（Artesunat） –疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低
经典生物电子等排体原子和基团
一价原子和基团 ，－NH －OH，－ 2 ，－ ，－OR －CH3，－ ，－Cl －F，－ ，－ ，－I －Br，－ ，－ ，－PH －SH，－ 2 ，－ ，－SR －Si，－ ，－ 二价原子和基团 －CH2－ －O－ － －S－ － －Se－ － －Te－ － 三价原子和基团 =CH－ － =N－ － =P－ － =As－ － =Sb－ － 四取代的原子 =C= =Si= =N+= =P+= =As+= =Sb+=
雷尼替丁和西咪替丁 西咪替丁
抗溃疡药西咪替丁和雷尼替丁是生物电子等 排体.
฀
西咪替丁
雷尼替丁
抗代谢类抗肿瘤药物
氟尿嘧啶是用F原子取代正常代谢物尿嘧啶结构 中5位上的H原子，得到的抗代谢抗肿瘤药。F与H 外层电子数不同，但原子半径相近，为非经典的 电子等排体。
2、前药设计
前药--前药 前体药物（简称前药)是一类体外活性
பைடு நூலகம்
青霉素的发现
刚好他以前的助手来访， 刚好他以前的助手来访，弗莱明为了介绍自己的 工作，给他看几个细菌培养基， 工作，给他看几个细菌培养基，顺手从准备消毒 的一堆培养皿中拿了最上面的还没浸泡的那个来 这才注意到这一个有些异样。 看，这才注意到这一个有些异样。因此把这种霉 菌放在培养液中培养， 菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制 革兰氏阳性菌的作用。 革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的 序幕。 序幕。
4、定量构效关系研究
定量构效关系(Quantitative StructureActivity Relationships, QSAR) 是通过一定 的数学模型，对分子的化学结构与其生物效应 间的关系进行定量解析，从而寻找出结构与活 性间的量变规律。QSAR是一种新药设计研究方 法。是计算机辅助分子设计的重要内容。
增加药物的体内代谢稳定性
羧苄青霉素 –对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效 侧链上的羧基酯化为茚满酯 –对酸稳定，可供口服，改善吸收
延长药物作用时间
雌二醇成酯 雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。与长链 脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂，可在体 内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效，作用 时间可持续数周。
例如消毒防腐药西吡氯胺（ 氯化十六烷基吡啶鎓）,它 的软药是N-十四烷酰氧甲基吡啶鎓，侧链组成均为十六 个原子，只是软类似物结构中以酯基代替了西吡氯胺侧 链中的两个亚甲基碳原子，两者结构类似，均具有良好 的杀菌作用。实验证明软药N-十四烷酰氧甲基吡啶鎓的 毒性比西吡氯胺低40倍。
阿曲库铵
在生理pH和体温下，由于季氮原子的b位上的 强吸电子作用，可进行Hoffmann消除，链上 的双酯的可被血浆中的酯酶水解，避免肌肉 松弛药的蓄积中毒 ฀
经典的电子等排体
例如---降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙 脲是一价电子等排体-NH2, -CH3, Cl间相互取代 的结果
2．二价电子等排体 ．
H N H N Cl Cl O H N H N
可乐定
利美尼定
吡咯啉衍生物
非经典的电子等排体
（1）、可替代性基团 -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2（2）、环与非环结构的替代
第二节
新药开发的基本途径与方法
教学目标与要求
熟悉新药开发的基本途径 熟悉先导化合物及其来源 熟悉先导化合物的优化方法
药物分子设计（molecular drug design）是新药 研究的主要途径和手段。药物分子设计可分为两 个阶段，即先导化合物的产生（lead discovery） 和先导化合物的优化（lead optimization）。