基于靶点的药物设计-FudanUniversity

新作用靶点抗癌药物的临床研究
IRESSA™ (gefitinib) Pan-Asia Study (IPASS) (2008)
Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
F
O
N
O
H3C O
HN
Cl
N
N
吉非替尼
疗效比较
口服有效
progression free survival (PFS)
本科生《药物设计学》专业课
基于靶点的药物设计
Target Based Drug Design
复旦大学药学院药物化学教研室 李炜
wei-li@
前言：百年老药的诞生
H3C
CO
OH
OH
O
苯酚
Y1842 动物组织与木材防腐 Y1862 创口消毒，强腐蚀性
柳树树皮提取物
COOH
水杨酸
NH2 NO2
活性：西米替丁X8
N
活性：西米替丁X30
SO2NH2 雷尼替丁X(6-10)
质子泵抑制剂！
OCH3
H3C
CH3 ON
OCH3 奥美拉唑 洛赛克®(1988)
S
N
N
Prodrug Circle
H Smiles rearrangement
H3CO
H H3C NO S N H
OCH3 CH3
• 阿司匹林结构中的乙酰基不可逆的结合到 环氧合酶（COX）的关键丝氨酸残基上， 造成该酶合成前列腺素能力的丧失。
How aspirin works?
• Two main actions in the body: • An anti-prostaglandin (anti-inflammation,
• Off Target (非靶) Source: Clinical reflection; Toxicity Studies Drugs： None selective/ ―dirty‖ drugs Universal off-target substrate p-gp ―HERG‖
毒性基团代谢酶：硝基、氰基、咪唑基、邻甲基苯胺基
炎症因子
COOH
O
PGD合成酶 O
OH
PGF合成酶
COOH
O
COOH
PGH2
PGE合成酶
COOH
HO
PGE2
OH
强致热物质，炎症因子
非甾体类抗炎药
通过作用于环氧合酶发挥解热、镇痛、抗炎作用
水杨酸类
乙酰水杨酸
解热镇痛药 苯胺类？
吡唑酮类
安乃近 保泰松
阿
3, 5-吡唑烷二酮类
司
芬那酸类
双氯芬酸
匹
芳基乙酸类 吲哚美辛
用的其它术语为恶性肿瘤和
赘生物。癌症的一个定义 特征是快速产生异常细胞。
癌细胞繁殖
• 这些细胞超越其通常边界生 长并可侵袭身体的毗邻部位
和扩散到其它器官。这一过
程被称之为转移。转移是癌 症致死的主要原因。
世界卫生组织统计数据
• 肺癌（140万死亡） • 胃癌（86.6万死亡） • 肝癌（65.3万死亡） • 结肠癌（67.7万死亡） • 乳癌（54.8万死亡）
H3C CH3
H3C
O
O NH
O
H3C
HO O CH3
枸橼酸铋钾 易溶于水，在溃疡表面形成坚
固的氧化铋胶体沉淀，成为保 护性薄膜，隔绝胃酸侵蚀作用
抑制胃酸分泌
Ach毒蕈碱M1受体拮抗剂
哌仑西平
N
H3C N N
N NH
O
O
胃泌素受体G拮抗剂 丙谷胺
阻断CCK-A与CCK-B受体
前列腺素
米索前列醇
抑制胃酸分泌；保护胃粘膜
HO
N
N
CH3
O
增强阿片类药物镇痛效果
Cl
N CH3 Cl
氮芥 (1942)
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
顺铂 (1965)
螯合鸟嘌呤 扰乱双螺旋
O
HN
F
ON H
5-氟尿嘧啶 (1953)
SH
N
N
H2N
N
N H
巯嘌呤 (1942)
O COOH
NH2
N
N
N
H2N N N
CH3
N
COOH
H
甲氨喋呤 (1948)
改善药物肿瘤组织选择性——核酸靶点
Y1860 柯伯尔合成法 杀菌剂，腐蚀性降低
氧化
苷键断裂
OH
O
CH2OH O HO
水杨醇苷 OH
OH
COOH
乙酰水杨酸 （阿司匹林）
Y1896 德国拜耳公司 期望通过屏蔽酚羟基 降低胃肠道刺激性
水杨酸的理想替代品， 意外发现能缓解牙痛 病人疼痛
NSAIDs的作用机制
• 阿司匹林已经在临床上广泛使用，但直到 1971才得以阐明，发现其解热镇痛作用机 制主要通过阻断炎症、致热因子前列腺素 的合成来发挥。
大约30%的癌症死亡是可以避免的！
癌症的高危因素
• 吸烟（癌症单一最重要的的危险因素） • 体重超重或肥胖 • 水果和蔬菜摄入量低 • 缺乏锻炼 • 饮酒过度 • 性传播感染，例如艾滋病毒和人乳头瘤病毒感染 • 城市空气污染 • 家庭使用固体燃料产生的室内烟雾
烷化剂 抗代谢
传统抗癌药物治疗靶点
——核酸靶点
N
胃酸
H3CO
HO H NS
NN H
CH3
H3CO H3CO
肝脏氧化酶
H3C OCH3
H3C N
S N H
H
OCH3 CH3
N
H3CO
H OH NS
NN
活性代谢物
H3C
CH3 OCH3
H3CO ES
S
CH3
N N
OCH3
N CH3
活性代谢物
HS N
N
CH3 OCH3
H3CO
HS N
N
CH3 OCH3
Cl
N
O
OH NH2
HO
OO
F
N O nC5H11
NO
O
巡航导弹
三步活化成为5-FU：
Cl
美法仑 捕鼠器
OH
卡培他滨 (口服有效)
希罗达® (1998)
0.97Billion USD (2006)
1. 羧酸酯酶(肝脏) 2. 胞苷脱氨基酶(肝脏+肿瘤组织) 3. 胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶
（肿瘤组织）
林
芳基烷酸类
布洛芬
芳基丙酸类
非甾体类抗炎药 1, 2-苯并噻嗪类
吡罗昔康
（狭义）
选择性COX2抑制剂
塞来昔布
The father of Medicinal Chemistry
保罗 艾利赫
Paul Ehrlich
(1908) 生理学与医学奖
Magic Bullet Concept (1900): Drugs that go straight to their intended cell-structural targets. Targeted medicine should in theory efficaciously attack pathogens yet remain harmless in healthy tissues.
Signal Pathway identification
胃溃疡治疗药物的靶点探索
• 以反复发作的节律性上腹 痛为临床特点，常伴有返
酸、灼热等感觉，甚至还
有恶心、呕吐、胃出血、 便血。
• 在胃肠局部有圆形、椭圆 形慢性溃疡（胃壁破洞与
裂痕）。
良性胃溃疡
深部胃溃疡
• 既往认为胃酸和胃蛋白酶 对粘膜自身消化所形成的
对于药物靶点的要求
• 在疾病进程中发挥关键作用（有效性）； (Efficacy)
• 药物作用后引起毒副作用小（安全性）； (Safety)
• 靶点属于已上市药物的靶点类型（成药性）； (Druggability) Recent estimates indicate that novel targets result
Aspirin versus COX-1 complex
环氧化酶（COX） 参与前列腺素的合成
非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的共同作用机理
细胞损伤
磷脂酶A2
COOH 花生四烯酸
Arachidonic Acid
COX1 或者COX2
☆ NSAIDs
HO
O
PGD2
OH
炎症因子
HO
HO
PGF2α
OH
肝脏
Cl O NH
NP O
Cl
环磷酰胺
肿瘤组织
Cl O
OH Cl
NH
O NH2CHO
Cl
O NH2
NP
NP
NP
CHO
O
O Retro-michael
O
Cl
酶
Cl
正常组织
Cl 磷酰氮芥 丙烯醛
醛脱氢酶
手榴弹
Cl O
O
NH
NP
Cl
O NH2 COOH
NP
Cl NH
O Cl
O Cl
Cl 去甲氮芥
癌症治疗存在的挑战
fever-reducing, pain reliever) • An anti-platelet (‗blood thinner‘) agent • Both of these actions are the result of the
effect of aspirin on an enzyme in the body called cyclo-oxygenase, or COX
in a 50% lower success rate than clinically validated targets.
根据现有上市药物的 作用靶点类型分类
penicillin Vitamin D Anti-cancer Na+ Channel
Steroids
GPCRs
COX, ACEIs, AChEIs, HMG-CoA
药物设计的基本原理（一）——靶 点(Target)学说
• 一种有效的药物必须符合以下两个要求： 1. 与机体内的某一种或多种分子靶点发生 相互作用（药效学要求）；
2. 暴露于靶点（药物到达靶点、达到适宜 的浓度Cmax并维持足够的时间AUC）（药 代动力学要求）
• 药物靶点的分类：受体、酶、离子通道、 细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白….
N
CH3 谷胱甘肽，G-SH
N
CH3 H+-K+ATP酶
质子泵抑制剂作为抑酸靶点的优势
哌仑西平
丙谷胺 雷尼替丁
奥美拉唑
下游环节
米索前列醇
胃溃疡的根治靶点——HP杀菌剂
抑酸治疗效果显著，停药后一年内胃溃疡复发率高达60％－90％ 病因学研究：压力？ 生活习惯？ NSAIDs 吸烟
胃溃疡是由于幽 门螺杆菌在胃部 繁殖活动造成的
胃酸中和与胃粘膜保护
中和胃酸
氢氧化铝
主要有效成分之一
胃粘膜保护 硫糖铝
不溶于水，不被吸收；酸性 条件下解离出硫酸蔗糖复合 离子，形成不溶性带负电荷 的胶体，与溃疡处带正电荷 的蛋白质渗出物结合，形成 保护膜，促进溃疡愈合
RO OR
ORO ROO 来自RO OR OROR
R=SO3[Al2(OH)5]
HOOC CH3 降低耐受、成瘾性
O COOH
H3C
OH CH3
HO
组胺H2受体拮抗剂
激动剂
距离
+ 电性
拮抗剂
组胺
西米替丁
泰胃美®
N
NH2
HN
N
S
HN CH3
NH NH CH3 雌激素受体亲和力
N
肝药酶抑制
CN
雷尼替丁 H3C
N
S O
H3C N N
S
法莫替丁
H2N
S NH2
NH NH CH3 速效，长效；
如何平息争议？
Barry J Marshall (1982 )
Helicobacter pylori
HP的流行病学：人群口－口传染
抗生素治疗：阿莫西林+甲硝唑 胃溃疡治愈率80-90%
J. R. Warren & Barry J Marshall
生理学与医学奖(2005)
肿瘤的新生血管疗法
making cancer history®
细胞膜受体 酶 细胞因子和激素 离子通道 核酸 核受体 其他
药物设计的药物靶点分类
• On Target (中靶) Source: Renewal of Old Targets；New Targets Drugs: Selective Ligands against a single target Multi-target-directed Ligands
• 1971年，美国总统尼克松：美国政府将 “向癌症开战”，并预期10年内将可找到 “完全治愈”癌症的治疗方法。
• 美国癌症患者存活率（五年生存期）：
1973年
49%
20世纪90年代初 51%
• 名噪一时的治疗方案：免疫治疗（抗肿瘤 疫苗）、基因治疗
Extend the POSSIBILITIES for Cancer Therapies
靶点的识别——正向识别
Cause versus Effect Problem
靶点的识别——逆向识别
Translation concerns
靶点的验证
• Challenge–dechallenge–rechallenge Transgene and gene knockout siRNA or silencing RNA Site mutation versus wild-type proteins • Signal Pathway identification • Proof of Concept (Clinical Trials)
癌症的治疗新靶点
• 癌症是全球人口主要的死 亡原因之一：2008年，癌 症死亡人数达700万。
• 大约72%的癌症死亡发生 在低收入和中等收入国家。 预计全世界癌症死亡将继 续增加，2030年估计将有 1200万人死于癌症。
癌症的定义
正常细胞繁殖
apoptosis
• 癌症是一组可影响身体任何 部位的多种疾病的通称。使