【CN109574984A】合成氢硫酸氯吡格雷及其中间体的新方法【专利】

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CN 109574984 A
说 明 书
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合成氢硫酸氯吡格雷及其中间体的新方法
技术领域 [0001] 本发明属于医药化工中间体合成领域，提供一种合成合成氢硫酸氯吡格雷及其中 间体的新方法。
背景技术 [0002] 硫酸氢氯吡格雷，化学名(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6 ,7-二氢噻吩并[3 ,2-c] 吡啶5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐，是赛诺菲(sanofic)公司于1986年研究开发的新一代血小板聚集 抑制剂，其结构式如下式所示：
8 .根据权利要求7所述合成氯吡格雷(III)的新方法，其特征在于：所述催化剂是由金 属盐与手性配体按照摩尔比为2:1～1:3在醇类溶剂中进行络合反应得到；反应的温度为室 温，反应时间为0 .5～3小时，络合得到的催化剂不进行分离，直接用于催化不对称氢化反 应；其中，所述金属盐为[Ir(COD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2或Ru(OAc)2的任意一种，所述手性配体 为如下式所示的任意一种：
权利要求书3页 说明书8页
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1 .式(II)所示的手性仲胺化合物的制备方法：在醇类溶剂中，由式(I)所示的亚胺化合 物在催化剂作用下进行不对称氢化反应
其特征在于：所述催化剂为金属盐与手性配体按照摩尔比为2:1～1:3在醇类溶剂中进 行络合反应得到，所述金属盐为[Ir(COD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2或Ru(OAc)2的任意一种；所述 手性配体为如下式所示的任意一种：
包括以下步骤： 1) 将2-噻吩乙 胺、N-苄基-2- (2-氯苯基) -2-羰基乙 酰胺在110～130℃下 ，在芳烃溶剂 中进行缩合反应
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2)在醇类溶剂中，将步骤1)所得的亚胺(I)在催化剂存在下进行不对称氢化反应 3)在有机溶剂中，手性仲胺(II)在酸和甲醛存在下进行成环反应制得氯吡格雷(III)
(74)专利代理机构 深圳市创富知识产权代理有 限公司 44367
代理人 曾敬
(51)Int .Cl . C07D 333/20(2006 .01) C07D 495/04(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109574984 A (43)申请公布日 2019.04.05
( 54 )发明 名称 合成氢硫酸氯吡格雷及其中间体的新方法
其中，Ar为C6H5 ,4-Me-C6H5 ,3 ,5-Me2C6H3 ,3 ,5-(tBu)2C6H3 , 4-MeO-3 ,5-(tBu)2C6H2。 2 .如权利要求1所述的 制备方法 ，其中所 用亚胺 (I) 与催化剂的 摩尔比 为500:1～ 50000:1，亚胺(I)的质量与醇类溶剂体积的比例为1:6～1:10；所述醇类溶剂为乙醇、丙醇、 异丁醇或叔丁醇中的一种或几种。 3 .如权利要求1所述的制备方法，所述不对称氢化反应氢气压力为20～60大气压，在 20-30℃条件下搅拌反应24～48小时。 4 .如权利要求1所述的制备方法，所述金属盐与手性配体摩尔比为1:2～1:2 .2。 5 .一种合成氯吡格雷(III)的新方法，
( 57 )摘要 本发明涉及一种合成硫酸氢氯吡格雷的新
方法 ，通过2-噻吩乙胺与N-苄基-2-( 2-氯苯基 )2-羰基乙 酰胺发生缩合反应 ，生成亚胺 ；亚胺不 对称氢化反应还原为相应的 仲胺。在酸性条件 下，仲胺与甲醛发生关环，得到氯吡格雷游离碱， 再经硫酸酸化 ，得到硫酸氢氯吡 格雷。本发明所 提供的合成路线短，涉及的反应均为经典有机化 学反应，反应条件温和，操作简便，具有高对映选 择性、高收率、高转化数的特点，绝大多数底物在 催化剂用量万分之一的情况下取得99％以上的 转化率和97％～99％的ee值 ，最高转化数达到 100000，具有极高的工业化应用价值。
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910044148 .8
(22)申请日 2019 .01 .17
(71)申请人 南方科技大学 地址 518055 广东省深圳市南山区西丽学 苑大道1088号
(72)发明人 邵攀霖 马保德 王江 丁小兵 张绪穆
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其中，Ar为C6H5 ,4-Me-C6H5 ,3 ,5-Me2C6H3 ,3 ,5-(tBu)2C6H3 , 4-MeO-3 ,5-(tBu)2C6H2。 9 .根据权利要求1所述合成氯吡格雷(III)的新方法，在步骤3)中，所述手性仲胺(II) 与有机溶剂的 质量体积比 例为1:5～1:10 ；所述甲醛与酸选自浓度为30％～40％的 多聚甲 醛和浓硫酸，所用手性仲胺(II)与多聚甲醛的质量比例为1:5～1:10，浓硫酸的质量为多聚 甲醛质量的5％～20％。 10 .根据权利要求5，8，9任一所述的合成硫酸氢氯吡格雷的新方法，其特征在于：所述 步骤3)中所用到的有机溶剂取自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯的任意一种；所述醇 类溶剂为乙醇、丙醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或几种。
[0003]
[0004] 硫酸氢氯吡格雷在临床上广泛应用于治疗和预防心肌梗塞、动脉粥样硬化、急性 冠脉综合症等心血管类疾病。相对于其他同样疗效的药物，硫酸氢氯吡格雷具有疗效好、价 格低、副作用小等优势，临床用量较大。 [0005] 现有技术中关于硫酸氢氯吡格雷的合成均存在总收率低，成本高等缺点，例如： [0006] 方法一、先合成后拆分法： [0007] 4 ,5 ,6 ,7-四氢噻吩并[3 ,2-c]吡啶与α-卤代-2-氯苯乙酸甲酯在碱的作用下生成 外消旋的氯吡格雷游离碱，再进行手性拆分。该路线合成外消旋的氯吡格雷的收率较低；应 用手性拆分技术，目标产物的收率仅为一半。
6 .根据权利要求1所述合成氯吡格雷(III)的新方法，其特征在于：所述步骤1)中芳烃 溶剂为苯、甲苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯。
7 .根据权利要求1所述合成氯吡格雷(III)的新方法，其特征在于：将步骤1)所得的亚 胺(I)加入到不锈钢高压反应釜中，再加入催化剂，充入氢气，氢气压力为20～60大气压，在 20-30℃条件下搅拌反应24～48小时，蒸馏除去溶剂，得到手性仲胺(III) ；其中所用亚胺 (II) 与催化剂的 摩尔比 为500:1～50000:1 ，亚胺 (II)的 质量与有机溶剂体积的比 例为1:6 ～1:10。