非甾体类抗炎药地不良反应

一、非甾体类抗炎药的不良反应

非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚是常用的非阿片类镇痛药。非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚的镇痛作用相对较弱，而且镇痛作用有剂量封顶效应。与阿片类镇痛药相比较，非阿片类镇痛药长期用药或大剂量用药发生器官毒性反应的危险性明显高于阿片类镇痛药物。非阿片类镇痛药物的用量达一定剂量水平时，增加用药剂量不增加镇痛效果，但是药物的不良反应危险性将明显增加。因此，如果需要长期服用镇痛药物，或非阿片类镇痛药物的日用剂量达限制性用量时，应考虑换用阿片类镇痛药物，或只增加阿片类镇痛药物的用药剂量。

（一）非甾体类抗炎药的不良反应

非甾体类抗炎药的镇痛作用较弱，镇痛作用有剂量封顶效应。长期大剂量服用非甾体类抗炎药发生消化道溃疡、血小板功能障碍、肾毒性等不良反应的危险明显增加。据美国FDA 的统计，使用非甾体类抗炎药达3 个月或以上者，上消化道溃疡、出血及穿孔发生率为1 ％~2 ％，如达1 年，则发生率为2 ％~5 ％。据澳大利亚统计，在长期应用非甾体类抗炎药的患者中，有高达20 ％的人会发生胃溃疡，其中1 ／10 死亡。使用非甾体类抗炎药容易发生消化道溃疡的高危患者包括：老年人、消化道溃疡病史、酒精过量、重要器官功能不全、长期大剂量用非甾体类抗炎药等。非甾体类抗炎药通过抑制前列腺素的生成，产生胃肠毒性反应。即使给予肠溶剂型的非甾体类抗炎药或非口服用药( 直肠、注射用药等) 也难以避免发生消化道溃疡的危险。非甾体类抗炎药的肾毒性易发生于老年人、合并肾脏疾病、合用肾毒性药物的患者。

减少非甾体类抗炎药及对乙酰氨基酚不良反应的主要措施如下：

1 、选择适当的药物种类

非甾体类抗炎药的不良反应发生及程度与用药种类有关。COX-2 选择性抑制剂是新一代非甾体类抗炎药，其不良反应明显低于传统非甾体类抗炎药。COX 有两个性质截然不同的异构酶，即COX-1 和COX-2 。COX-1 主要在血小板、胃粘膜及许多正常组织中表达，COX-1 表达对保持胃和肾等器官功能平衡起重要作用。COX-2 则通常在病变时被诱导表达，在炎症及肿瘤组织中应答性暂时表达。大多数非甾体类抗炎药在抑制COX-2 的同时也对COX-1 产生抑制作用，因而长期用药易出现不良反应。目前已批准用于临床的COX-2 选择性抑制剂包括：塞来昔布( clelecoxib ，西乐葆，CLXB ) ，氯诺昔康( lomoxicam ) 。其他对COX-2 的选择性抑制呈剂量依赖性的药物包括：美洛昔康( 莫比可，meloxicam ，MTX ) ，尼美舒利( nemesulide ) 。COX-2 特异性抑制剂在与传统NSAIDs 镇痛消炎作用相似的情况下，可以使严重胃肠毒性反应的危险性降低54 ％，消化道出血的危险性降低62 ％。该类药物主要适于需要长期用NSAIDs 发生胃肠溃疡不良反应危险性高的患者，但有引起心血管并发症之虑，使用时应注意。

2 、长期用药控制用药剂量

对1985~1994 年12 个研究的荟萃分析表明，不同种类的非甾体类抗炎药物均有胃肠毒性作用，而且其毒性反应与用药剂量关系密切。因此，为避免长期用非甾体类抗炎药发生不良反应的潜在危险，建议限制非甾体类抗炎药的用药剂量。根据临床经验，一般将非甾体类抗炎药的上限剂量限定为标准推荐用药剂量的1.5~2.0 倍。美国NCCN 癌症疼痛治疗指南提出非甾体类抗炎药的日限制剂量：布洛芬≤ 3.2g ／d ，非诺洛芬≤ 0.2g ／d ，舒林酸≤ 400mg ／d ，对乙酰氨基酚≤ 4g ／d 。

3 、联合用药预防消化道溃疡

为减少长期使用非甾体类抗炎药的不良反应，可以选择性联合使用抗酸剂、H 2 受体拮抗剂、米索前列醇、奥美拉唑等药物。这些药物也可在一定程度上减少长期使用非甾体类抗炎药所导致的胃肠毒性反应。最新的研究还表明在使用非甾体类抗炎药物之前，进行抗幽门螺杆菌根治性治疗可使消化性溃疡的发生率明显降低。

4 、注意合并症对用药的影响

低血容量、低白蛋白血症等合并症也可能明显增加非甾体类抗炎药的肾毒性和耳毒性。

（二）非甾体类抗炎药的滥用问题

事实上，长期使用非甾体类抗炎药的负面作用容易被忽视。由于非甾体类抗炎药应用十分广泛，比较容易非处方获取药物，因此，非甾体类抗炎药出现滥用的机会可能相对较高。患者普遍容易接受非甾体类抗炎药，加之获取非甾体类抗炎药相对较容易，因此应重视此类药物的滥用问题。

二、辅助药物的不良反应

用于疼痛治疗的辅助药物种类较多，而且辅助用药的种类选择、用药剂量及持续用药时间等问题尚缺乏统一的标准治疗方案。因此，合用镇痛辅助用药时，应注意药物的不良反应及防治。

（一）抗抑郁类药

三环类抗抑郁药是抗抑郁类药用于镇痛辅助治疗的首选药物。三环类抗抑郁药的种类很多，主要的常用药有：阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、多虑平、氯丙咪嗪等。该类药物主要用于神经病理性疼痛的辅助用药。三环类抗抑郁药的主要

不良反应：口干、便秘、视物模糊、排尿困难、尿储留。三环类药物不能与单胺氧化酶抑制剂合用。

氟西汀、帕罗西丁、舍曲林等新一代抗抑郁药物用于疼痛辅助治疗的作用尚待进一步证实，但这些新的抗抑郁药的不良反应明显低于传统的三环类抗抑郁药。

（二）抗惊厥类药

抗惊厥类药物主要用于神经病理性疼痛的辅助用药。用于镇痛辅助治疗的抗惊厥药物包括卡马西平、加巴喷丁、苯妥英等。该类药物的主要不良反应：恶心、呕吐、食欲不振、皮肤过敏反应、头晕、头痛，共济失调、嗜睡，疲劳、复视、眩晕、失眠、精神紧张。

卡马西平长期用药可能发生低钠血症，其发生率为5 ％。在用卡马西平治疗期间，若出现嗜睡、眩晕、虚弱、失眠、癫痫发作、晕厥或昏迷时，提示可能发生低钠血症，应及时检测血清电解质。由于该不良反应的临床表现无明显特异性，而不良反应的进展可能严重威胁患者的生命，因此服用卡马西平期间应常规检测血清电解质。

（三）皮质激素类药

糖皮质激素类药物用于疼痛辅助治疗，尤其是用于辅助治疗肿瘤侵犯中枢神经系统所致的疼痛。地塞米松、泼尼松是常用的糖皮质激素类药物。糖皮质激素用于生理剂量替代治疗时无明显不良反应，不良反应多发生于应用药理剂量治疗时，而且与用药疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等密切相关。

（四）局部麻醉／抗心律失常类药

用于辅助镇痛治疗的局部麻醉类药物及抗心律失常药物包括：利多卡因和妥