生物电子等排 1.7

O N N
O N N
1
1
1
N
N NH
N
O
OH
HN
OH
2.2 非经典生物电子等排体的应用

2.2.5 六元杂环
1
O N+
1
F N+
1
N
OH
1
O
1
N N
OH
1
N N
OH
N
1 1 1
1 1
N N N N N O N N N N
3.生物电子等排在药物设计中的应用
3.1 一价电子等排体
一价原子或基团处在分子的末端，是应用较多的变
细胞DNA的合成，最后导致肿瘤细胞凋亡。
O HN O d N R P F HN Nu-Enz O d
O
F
H2N N
N
H N N
+
OH
N
COGlu
N R P
Nu-Enz
H2N N
N
H N
O
N OH N COGlu
O HN O d N R
CH2 H F Nu-Enz
×
HN O d N R P
CH3
+
-
换。 主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、 SH。
原则上讲，任何一价原子或基团的相互变换都可视作等
排现象，这种变换往往可引起分子的理化性质较大的变化。
如：F、OH、NH2、CH3为例，氟原子与OH、NH2都是
氢键的接受体，而OH、NH2也是氢键的给予体；NH2具有
碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐；而CH3 除了有亲脂性外，上述性质皆不存在，[这样的等排变换，
F OH NH2 CH3 Cl SH PH2 Br I
2.2 非经典生物电子等排体的应用

2.2.1 烯和炔
O
1 1
1
CO2H
1
CO2H CO 2H
1
OH
CO 2H
2.2 非经典生物电子等排体的应用

2.2.2 磺酸和磷酸及衍生物
O
1
O
1
O
1
1
O O S OH O
S OH O
S NH2 O
S NH O O
会使理化和生物学性质产生较大的变化]。
3.1.1 氟与氢原子的变换
氢原子被氟原子取代是药物中常见的一价电子等排现象。 原因：两者的范德华半径相近（H：1.20 Å；F：1.35 Å）， 因而立体因素变化不大；在电性方面，取决于氟原子所处的 环境：在脂肪族系列，氟的场效应和诱导效应表现较强的吸 电子作用，与氢原子的作用差别较大；在芳香环上，氟原子 可与芳环形成 p-π共轭，给电子作用抵消了诱导效应，总的 电性与氢原子相近。 由于C-F键比C-H键牢固，引入氟原子，可增加药物的代谢 稳定性。
O
1
O
1
O
1
O O P OH
1
P OH OH
P NH 2 OH
P OEt OH
OH
O
1
O N H S O
1
H N O
OH
2.2 非经典生物电子等排体的应用

2.2.3 PPAP-like 杂环
1
O O N H
1
Байду номын сангаас
H N O N H
1
S O N H
1
O O NH
O
O
O
O
1
1 1
1
N O HN O
1
N S HN O
1.1电子等排的概念

1919年Langmuir首先提出，电子等排是指具有 原子数目相同，电子排列相同，电子数目相同 的原子或原子团。
N N C
+
O
1.1电子等排的概念

1925年 Grimm引入氢化物置换规律 C N CH O F
CH2 CH3 NH NH2 OH
1.1电子等排的概念

1932年，Erlenmeyer进一步扩大电子等排的概念，把外层 电子相同的原子，离子和分子也视为电子等排体。
H2N
N N OH
H N N N H COGlu
Nu-Enz
+
P
3.1.1.2 拉唑类质子泵抑制剂
主要是从知识产权方面考虑，抑制剂的药效学性质相近，仿制。
OMe CH3O N N H AstraZenaca: Omeprazole OMe F2CHO N N H Altana: Pantoprazole O S OMe N CH2 N S N H Saviprazole O S CH2 N O S H3C CH2 N CH3 CH3O N N H Takeda: Lansoprazole OCH2CF2CF2CF3 O S H3C CH2 N OCH2CF3
1.2生物电子等排体

1970年，Alfred Burger等人将生物电子等排体分为经典的 生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。

经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与 基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与 =Si=）。非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、 可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如COOR与-OCOR）。
电子等排变换的结果

使药效强度发生变化

药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；
对药代动力学性质起到重要的调节作用

2.1经典生物电子等排体的应用
O
1
O OH
1
O NH2
1 1
O SH
2.1经典生物电子等排体的应用
一价等排体 二价等排体 －O－ －S－ －Se－ －Te－ 三价等排体 四价等排体 环内等排体
外层电子数
4
5
P As Sb
6
S Se Te Ph
7
Cl Br I SH
1.2生物电子等排的概念

1951年Friedman引入生物电子等排体 (bioisosteres)的概念。 符合最广义的电子等排定义，具有相似的物理和 化学性质，又能产生相似（或相反）的生物活性 的基团和分子称为生物电子等排体。
1
N O HN S O
O
O NH
O
O NH O
O NH
2.2 非经典生物电子等排体的应用

2.2.4 五元杂环
1
N N HN N
1
N O N O
1
N O N
O O
1
N O N
OH
1
HO N
1
N S
N
N N
1
1
1
1
NH 2 O N
1 1
O
OH N
O O N
OH HN N
1
N N OH
1
1
OH N N
3.1.1.1 氟尿嘧啶
由于氟的原子半径与氢的相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧
啶相当，因此能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，首先 形成脱氧氟尿嘧啶核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合后，再
在辅酶5,10-次甲基四氢叶酸作用下，形成复合物，由于
C-F键远比C-H键牢固，因此，难以断裂形成脱氧胸腺嘧 啶核苷酸，同时也使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制肿瘤

1.2生物电子等排的概念

近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应 具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、 杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效 应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性 （代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些 参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。