抗疟药的使用机理

喹啉醇类

奎宁（Quinine）

奎宁通过与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转录，从

而抑制原虫的蛋白质合成，作用较氯喹为弱。另外，奎宁能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原

虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。

氨基喹啉类

通过对奎宁构效关系的研究发现具有氨基侧链异喹啉化合物可能是抗疟药的基本结构。因此将碱性侧链引入4-氨基喹啉中，获得对裂殖原虫最显速效的杀虫作用衍生物，其中活

性最强的为氯喹（Chloroquine）。虽然在世界多数地区出现了耐药性的恶性疟原虫，但氯喹至今对三日疟原虫和卵形疟原虫都十分敏感，对间日疟原虫，仍保持较高的治疗价值。

在对8-氨基喹啉衍生物进行研究时，发现抗疟作用强、毒性低的伯氨喹（Primaquine）。

1.磷酸氯喹（Chloroquine Phosphate）

为4-氨基喹啉类药物，进入疟原虫体后，其分子插入疟原虫DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质合成。氯喹及其衍生物在其4

位和7位分别有氨基和氯原子，氨基侧链两个氮原子问均为4个碳，此碳链长度恰与疟原

虫体DNA双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端N+与DNA两个链上的P043-形成离子结合，而7位上Cl则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子牢固插入DNA双螺旋之间。

氯喹有一个手性碳，它的d，l及dl异构体的活性相同，但d异构体较l异构体对哺乳动物毒性低。临床使用外消旋体，氯喹的主要代谢物为N-去乙基氯喹，对于敏感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，而对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少。

2.磷酸伯氨喹（Primaquine Phosphate）

为8-氨基喹啉类药物，在体内转变为具有较强氧化性能的喹啉醌衍生物，能将红细胞内的还原型谷胱甘肽（GSH）转变为氧化型谷胱甘肽（GSSH），当后者还原时，需要消耗还原型辅酶Ⅱ（NADPH）。由于疟原虫红外期在肝实质细胞内发育本已消耗辅酶Ⅱ（NADP），而伯氨喹的作用又干扰辅酶Ⅱ的还原过程，使辅酶Ⅱ减少，严重地破坏疟原虫的糖代谢及氧化过程。

伯氨喹作为防止疟疾复发和传播的抗疟药物，对良性疟红外期裂殖子中的各型疟原虫

配子体有较强的杀灭作用，因而用于控制良性疟的复发。由于伯氨喹可杀灭热体血液中的各型疟原虫的配子体，因此具有阻断疟疾的传播作用。临床用于防治间日疟、三日疟的复发和传播，以及防止恶性疟的传播。

伯氨喹的代谢产物主要有8-（3-羧基-1-甲基丙氨基）-6-甲氧基喹啉、5-羟基伯氨喹和5-羟基-6-脱甲基伯氨喹。伯氨喹注射时可引起低血压，因此只能口服。

2，4-二氨基嘧啶类

依据2，4-二氨基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，设想这类衍生物也可能有抗疟活性，发现乙胺嘧啶（Pyrimethamine）及硝喹（Nitroquine）均对疟疾具有较好的预防和治疗作用。

乙胺嘧啶（Pyrimethamine）

为二氢叶酸还原酶抑制剂，通过抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，干扰疟原虫的叶酸正常代射，使核酸合成减少，从而抑制疟原虫的细胞核分裂，使疟原虫的繁殖受到抑制。

乙胺嘧啶对恶性疟及问日疟原虫红细胞前期有效，常用作病因性预防药。其特点是作用持久，服药一次作用可维持-周以上。为了杀灭耐乙胺嘧啶虫株，近年来国外将乙胺嘧啶和二氢叶酸合成酶抑制剂磺胺多辛一起组成复合制剂，起到双重抑制作用。

此外，乙胺嘧啶也能抑制疟原虫在蚊体内的发育，故可阻断传播。临床上用于预防疟疾和休止期抗复发治疗。

青蒿素类

1.青蒿素（Artemisinin）

青蒿素结构中含有过氧键，遇碘化钾试液氧化析出碘，加淀粉指示剂，立即显紫色。青蒿素含内酯结构，加氢氧化钠水溶液加热后水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁液生成深紫红色的异羟肟酸铁。

青蒿素在体内的代谢物为双氢青蒿素、脱氧双氢青蒿素、3α-羟基脱氧双氢青蒿素和9，10-二羟基双氢青蒿素。

青蒿素具有十分优良的抗疟作用，为一高效、速效的抗疟药，包括对氯喹有耐药性的恶性疟原虫感染也有效。本品主要对间日疟、恶性疟、抢救脑型疟效果良好，但复发率稍高。其口服活性低、溶解性小。

2.蒿甲醚（Artemether）

为对青蒿素进行改造得到的半合成抗疟药物，本品有两种构型，即a型和卢型。饯型为黏性油，固化后的熔点为9ˊ－100℃；卢型为无色片状结晶，熔点86～88%.临床上使用为α型和β型的混合物，但以卢型为主，在油中的溶解度比青蒿素大。【α】+168°～l73°。

本品对疟原虫红内期裂殖体有杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫，与氯喹几乎无交叉耐药性，特别是对耐氯喹的恶性疟也显较强的活性。抗疟作用较青蒿素强10-20倍。在体内的主要代谢物为脱醚甲基生成双氢青蒿素。

蒿甲醚的毒性比青蒿素低，治疗恶性疟、间日疟、凶险型疟等均获得满意的结果。

3.蒿乙醚（Artemotil）

为青蒿素的衍生物，对疟原虫红内期有强大且快速的杀灭作用，能迅速控制临床发作及症状。

蒿乙醚的特点是半衰期长，在治疗期间产生蓄积。肌注后，药物缓慢进入循环系统，3-12h达到最高血药浓度，其半衰期为20-24h.蒿乙醚在体内大部分经代谢成双氢青蒿素，继而与葡糖醛酸结合经胆汁排泄，较小部分（20%～30%）以双氢青蒿素葡糖醛酸结合物的形式从尿液排泄。

蒿乙醚对鼠疟耐氯喹原虫株的作用比青蒿素高，临床用于各种类型疟疾效果良好，疟原虫清除快，使用方便，也可用于不能口服其他抗疟药的患者。对疟原虫红内期有直接杀灭作用，对红前期及组织期无作用。

青蒿琥酯（Artesunate）是用琥珀酸对二氢青蒿素进行酯化得到的水溶性药物，可口服或静脉注射给药。口服后体内分布甚广，以肠、肝、肾较高。主要在体内代谢转化，仅有少量由尿、粪便排泄。

青蒿琥酯对疟原虫无性体有较强的杀灭作用，能迅速控制疟疾发作，治疗间日疟、恶性平均原虫转阴时间快于氯喹，临床治疗中未见毒副作用。

青蒿琥酯对鼠疟正常株的疗效与静脉滴注氯喹相当，但杀虫速度比氯喹快。适当与抢救脑疟和危重昏迷的疟疾患者。