硼替佐米治疗恶性血液病研究进展

1. 5 mg /m2 /次 , iv,第 1、4、8、11天给药 ,联合阿霉素
硼替佐米诱导恶性血液病肿瘤细胞凋亡的具体 机制尚不明确 ,推测可能与以下几方面有关 。 1. 1 调节促凋亡与抗凋亡蛋白质之间的平衡 [ 7 ] 硼替佐米通过改变促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白间的平 衡 ,诱导细胞凋亡或增强细胞对凋亡的敏感性 。其 具体分子机制在不同类型的血液肿瘤细胞间有差 异 。有研究表明 [ 8 ] ,可以通过抑制白血病细胞自分 泌 VEGF蛋白 ,而达到抑制肿瘤血管生长的作用 。 1. 2 影响转录激活因子 (Nuclear Factor2kB , NF2kB ) NF2kB 及其信号传导途径与肿瘤的发生 、发展密切
例治疗反应患者中位生存期 18个月 ,另外保持进展
状态的 6例患者生存 2 ～8 月 。实验还提示 , Borte2
zom ib 1. 0 m g /m2 +马法兰 0. 025 m g / kg剂量时 ,药
物毒副反应最小 。O rlow ski[ 28 ]等报道 , 42 例复发或
(和 )难治性 MM 等恶性血液病患者接受硼替佐米
第 29卷第 1期 2009年 2月
健康研究
He a lth R e se a rch
Vol. 29 No. 1 Feb. 2009
硼替佐米治疗恶性血液病研究进展
丁 汀 ,章 亮 综述 ,金 洁 审校
(杭州师范大学附属医院 血液科 ,浙江 杭州 310015)
摘要 :近年来 ,蛋白酶体抑制剂硼替佐米作为一种新的有效抗肿瘤药物 ,用于恶性血液病治疗取得了较大进展 。本 文对硼替佐米作用机制 、药理 、临床疗效及其毒副作用作一综述 。 关键词 :硼替佐米 ;蛋白酶体抑制剂 ;恶性血液病 ;治疗 中图分类号 : R733 文献标识码 : A 文章编号 : 1008 - 4894 (2009) 01 - 0070 - 05
1 硼替佐米作用机制 细胞内蛋白质调控着真核细胞的增殖 、生长 、凋
亡等一系列生命过程 ,细胞内蛋白的有序降解对细 胞功能至关重要 ,细胞内蛋白酶体降解多种蛋白质 。 因此 ,蛋白酶体抑制剂影响多种细胞的生命过程 。 泛素 —蛋白酶体由两部分组成 ,即泛素和蛋白酶体 。 蛋白酶体由 20S的核心成分及 19S的周边成分组 成 ,核心区成分糜蛋白酶主要功能是水解蛋白 ,是蛋 白酶体的限速酶 ,周边成分是调节蛋白 。泛素蛋白 被 19S调节蛋白识别并与其结合 ,进一步剥离泛素 与目标蛋白质 ,转运底物 (目标蛋白质 )至 20S核心
因子 。
硼替佐米通过抑制蛋白酶体进而抑制 NF2kB 的激活 ,其具体分子机制可能有 :通过抑制蛋白酶体 20S亚单位活性来稳定 I2kB ,抑制 NF2kB 活性 ,导致 抗凋亡蛋白如 B cl22、A l/B fl21 等水平降低 ,继而促 使细胞色素 C容易与 Apaf21结合形成“凋亡小体 ”, 激活 Caspase29,诱导细胞凋亡 , NF2kB 活性降低 ,还 可降低 Caspase29抑制剂 X IAP水平 ,以进一步增强 Caspase29活性 ,增强凋亡 [ 10 ] ;抑制 NF2kB 活性还可 降低细胞因子如 TNF、IL 21、IL 26等及粘附分子的表 达 [ 5 ] 。已有 研 究 表 明 [ 11 ] , 白 血 病 、多 发 性 骨 髓 瘤 (MM ) 、骨髓增生异常综合征 (MDS)等恶性血液病 骨髓组织中均有血管新生增加 ,且治疗缓解后其骨 髓血管新生明显减少 ,抑制细胞内 NF2kB 活化 ,可 通过 NF2kB 途径抑制 VEGF产生而影响血管新生 。 1. 3 激活 C2Jun NH2 端激酶 ( C2Jun NH2 2term inal kinase, JNK) 通过激活 JNK,增加转录因子 AP21 的 DNA 结合活性 , Fas蛋白增加 。另一方面还增加 C2mye水平 ,使 Fasl增加 ,激活 Caspase28,后者激活 Caspase23,从而形成直接诱导 DNA 损伤和间接通过 切割 DNA 蛋白激酶催化亚单位 (DNA 2p rotein kinase catalytie subunit, Pkcs) 、ATM 或 MDM2 等 ,减少 DNA 修复 ,诱导凋亡 [ 12 ] 。 1. 4 有效下调与生存有关的关键分子转录 与细 胞生长存活相关的关键分子包括 IGF21、IRS21、IG2 FB P23等 ,如作用于 IGF21 信号途径 ,减少 AK +表 达 ,促 使 细 胞 抗 凋 亡 活 性 下 降 [ 10 ] 。已 有 研 究 表 明 [ 13 ] ,抑制肿瘤细胞产生 IL 26 受体和 (或 ) gp130 (糖蛋白 130)的表达 ,可能有效抑制骨髓瘤细胞增 殖的源头 —肿瘤克隆性前体细胞的增殖 。 1. 5 有效利用肿瘤细胞调定点 ( checkpoint)失效机 制 ,保护正常细胞 ,逆转耐药 研究表明肿瘤细胞较 正常细胞对 Bortezom ib敏感 ,且增殖活跃期细胞较 静止期敏感 ,其原因主要就是因为应用硼替佐米时 正常细胞因调定点机制可使细胞停止分裂 ,并在蛋 白酶体活性恢复后分裂重新开始 ;而肿瘤细胞由于
转化基因的改变 ,调定点机制失效 ,仍处于细胞周 期 ,故其对化疗及放疗敏感性增加 ,达到 Bortezom ib 与化疗药物合用时减少化疗药物用量 ,降低毒副作 用效果 [ 14 ] 。另一方面 ,硼替佐米还能降低化疗药物 引起的凋亡阈值 ,逆转耐药 ,引起介导基因毒性应激 反应的多种效应基因下降 ,甚至消除细胞粘附介导 的药物耐药 (CAM 2DR ) [ 15 - 16 ] 。
收稿日期 : 2008 - 10 - 22 作者简介 :丁 汀 (1970 - ) ,女 ,浙江东阳人 ,副主任医师 ,从事血液疾病研究 。
第 1期
丁 汀 ,等 :硼替佐米治疗恶性血液病研究进展
71
相关 ,化疗和放疗可激活 NF2kB ,成为耐药机制之 一 [ 9 ] 。正常情况下 , NF2kB 与其抑制因子 I \ kB 结 合 ,处于抑制状态 。发生肿瘤时 ,泛素蛋白被蛋白酶 体降解 ,使 NF2kB 成为游离状态 ,游离状态的 NF2kB 能进入细胞核与 DNA 结合 ,从而进一步激活转录生 长因 子 、质 粒 反 应 酶 、细 胞 粘 附 分 子 及 凋 亡 抑 制
者 35%。而与性别 、骨髓瘤类型 、染色体核型、血清
β 2
微球蛋白水平以及以前的治疗情况无关
[
21
]
。
Jagannath等报道 , 23例初治 MM 接受本品 1. 3
mg /m2 , 2 /w, q3wx2～6疗程 ,联合地塞米松 40 mg / d
冲击治疗 (对无反应者 ) , d124, d17220。结果 , PR 或
区 , 20S裂解蛋白降解目标蛋白质为 3～25个氨基酸的 蛋白肽 。近年研究发现蛋白酶体对影响细胞生长化疗 药物敏感的细胞内重要蛋白水平和活性均有重要作 用 [2 - 4] ,包括细胞周期蛋白如 P21、P27、肿瘤抑制因子 P53、转录因子、调节因子和耐药调节因子等 [5 - 6] 。
根据 蛋 白 酶 体 抑 制 剂 ( Proteasom e Inhibitor, PSI)与蛋白酶体结合点的不同化学结构 ,可将 PSI 分为五大类 ,其中硼替佐米属较适合进一步临床开 发的一类 ,由美国国立卫生研究所 (N IH )合成 。作 为第一个蛋白酶体抑制剂药物 ,因发现对多种肿瘤 细胞具很强的抑制作用 ,而受到广泛关注并进行了 深入研究 。
72
健康研究
2009年
CR及 PR患者 QLQ 2C30评分也表现出改善 ,包括疾
病严重程度、疼痛和乏力。该试验多元分析表明 ,患
者对硼替佐米的反应只与年龄 、和骨髓中浆细胞的百
分比有 关。总 体反 应 : ≥65 岁者 32% , ≤65 岁 者
19% ;骨髓中浆细胞的百分比 ≥50%者 20% , ≤50%
结果提示联合化疗可能提高疗效 [ 28 - 29 ] 。B erenson
等 [ 27 ]实验结果提示 , 26例既往单用马法兰 ( 12例 ) 、
沙利度胺 ( 12 例 ) 、CC25013 ( 7 例 ) 、VAD 方案 ( 13
例 ) 、硼替佐米 (2例 ) 、自身干细胞移植 ( 8 例 )治疗
失败患者 ,接受 Bortezom ib 1. 0 mg /m2 /次 , iv,第 1、
4、8、11 天给药 ,联合马法兰 0. 025 mg / kgx第 1 ～4
天 , 4周为一疗程 ,共 8疗程时 , 67% ( 16 /24)患者有
反应 (1例 CR + 1 例 nCR + 6 例 PR + 8 例 MR ) , 16
2 硼替佐米的药理学 硼替佐米是丙氨基酸硼酸衍生物的一种 ,分子量
384. 3,具水溶性、高选择性、分布容积大 ( > 500 L )等 特性 [16] 。药物通过静脉进入人体内很快广泛分布 : 浓度最高部位是肝脏和胃肠道 ,皮肤和肌肉最低 ,中枢 神经系统几乎没有。其血药浓度为 100～1 000 ng/m l, 血浆蛋白结合率 83% ,其代谢产物大部分通过肝脏 , 约 10%原形药通过肾脏排出 ,目前尚无肝肾功能受 损患者的药动学参数 [ 17 ] 。静脉注射与静脉滴注生物 利用度相同 ,半衰期 t1/2时间为 0. 22～0. 46 h,但静脉 滴注能延长硼替佐米半衰期 [19 ] 。
硼替佐米抑制能力 ( Ki) 为 0. 6nM。对 20S蛋 白酶体功能的抑制呈剂量与时间依赖性 。给药后 1 h,对蛋白酶体抑制效应达到最大 ,随后逐渐减弱 , 72 h 后抑制效应基本消失 ,尚未发现积蓄毒性作 用 ,故临床制定每周 2次的给药方案 [ 18 ] 。
3 硼替佐米的临床应用 3. 1 多发性骨髓瘤 (m ultip le myeloma, MM ) 硼替 佐米治疗 MM 是蛋白酶体抑制剂治疗恶性肿瘤的最 成功最典型的范例之一 。 Flem ing等以硼替佐米治 疗复发或难治性 MM 患者 75 例 ,硼替佐米剂量为 1. 30 m g /m2 /次 , iv,第 1、4、8、11天给药 , 3周为一疗 程 ,共 8疗程 。完成 2个疗程及以上的 54例患者无 严重非血液学毒性 ,有效率 85% [ 20 ] 。R ichardson等 对 202例难治性或复发性 MM 患者进行 2个疗程单 药化疗 ,根据欧洲血液和骨髓移植协作组制定标准 评估 , 可 评 价 的 193 例 总 体 反 应 为 35% , 其 中 CR24%。19例 CR 患者中 , 7例 ( 7 /19)骨髓瘤蛋白 检测为阴性 , 12例只能用免疫固相电泳方法才能测 定 。获得 CR及 PR 患者中位存活期较长 ,为 16 个 月 。78例硼替佐米单药治疗 2个疗程 ,疾病仍保持 进展的 , 或治疗 4 个疗程后仍无反应的 , 加用 DXM20 mg / d, 74 /78例患者获得治疗反应 。 143 例
白血病等恶性血液病的治疗在近 30余年取得了 较大的进展 ,仍有不少患者最终死于疾病的复发 、耐 药和化疗的毒副作用等 ,长期无病生存率较低。因 此 ,寻找新的治疗靶点 ,是主要努力方向之一 。泛 素 —蛋白酶体通路是细胞内蛋白质降解的主要通路 , 蛋白酶体抑制剂自然成为肿瘤治疗中令人关注的靶 点。硼替佐米 (Bortezom ib,商品名万轲 Valcade, )为 新型蛋白酶体抑制剂 ,其独特的抗肿瘤机制 ,为其在 血液系统恶性疾病中的应用研究奠定了基础 。本文 就该领域的研究现状做一概述 [ 1 ] 。
CR19 例 ( 83% ) [ 26 ] 。 B erenson 等 [ 27 ] 报 道 复 发 或
(和 )难治性 MM 患者长期应用硼替佐米的安全性 ,
如加用地塞米松可延长至 32个疗程 ,其安全性类似
于最初 8个疗程 。这些结果提示硼替佐米与地塞米
松可能有ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ同作用 。
正在进行的硼替佐米联合其他化疗药前期实验