关环法合成麝香酮的研究新进展
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（１１）：２９－３１．
［２］刘肇邦．对天然麝香生产的几点建议［Ｊ］．中国中医医药信
ｑ：＋一，～Ｌｑ｝…≮习上
ｑ｝㈣，《习一％工 醛㈣，勘一％工
讪 ％“
息杂志，２００２，９（２）：３３・３３．
［３］尹十敏．王士贤．麝香的药理作用及临床研究近况［Ｊ］．天津
药学，２００２，１４（３）：４２－４２．
［４］
马丽锋，郝六平．李丽娟，等．麝香酮的药理与合成研究进展 ［Ｊ］．河北化Ｔ。２０１０。３３（ｚ）：１２—１３．
［７］董霞，方云进．ａ羟基环十五酮及３一羟基．甲基环十五酮合 成麝香酮的方法［Ｊ］．上海化ｔ。２０１０，３５（３）：２８—２８． ［８］林先顺．麝香酮（ｍｕｓｃｏｎｅ）的合成研究［Ｊ］．广东药学，１９９５
此外，该小组提出了另一条不经过２，１５－十 六烷二酮中间体直接合成麝香酮的新路线ｆ２４。２引。 史真小组的仿生合成麝香酮的方法，原料易 得，反应步骤短，反应条件较温和，操作简便。产率 也较高。不过反应中需要使用格式试剂，而制备 和使用格式试剂大多需要无水无氧的操作条件。
第２９卷第２期
２０１２年３月
精细石油化工
ＳＰＥＣＩＡＩ，ｆＴＹ
ＰＥＴＲ（）（：ＨＥＭＩＣＡｆ。Ｓ
８１
关环法合成麝香酮的研究新进展
李建民１’２，王晓琴３，解丽娟ｈ弘，张忠诚４
（１．华侨大学分子药物学研究所，福建泉州３６２０２１；２．华侨大学分子药物教育部工程研究中心，福建泉州３６２０２１； ３．华侨大学化工学院，福建厦ｆ－１ ３６１０２１；４．延长石油集团炼化公司，陕西延安７２７４０６）
２００５年，Ｔａｎａｂｅ小组［１２３报道了以（Ｒ）一香茅 酸和１０－十一烯酸甲酯为原料，ＴｉＣＩ。／Ｂｕ。Ｎ为催 化剂，通过交叉克莱森缩合反应、水解脱羧、关环 复分解反应、催化氢化合成（Ｒ）－ｍｕｓｃｏｎｅ。该反 应分三步，每步产率分别为７６％、９５％和７４％，总 产率可达５３％，起始原料易得。但该路线反应条 件较苛刻，第一步反应需要在一４５℃低温下进 行，最后一步反应需要在氩气保护无氧条件下进 行，所用的关环复分解催化剂均较为昂贵。尽管 这两条路线用于商品生产麝香酮还存在一定的困 难，但是Ｔａｎａｂｅ小组开发的绿色环境友好型催
ｃｕｒｓｏｒ
ｏｆ
ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ
ｍｕｓｃｏｎｅ［Ｊ］，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ，
２００８．４９（３）：５４８—５５１．
万方数据
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２０１２年３月
１１１３
ａ．乙基碘化锌。四氢呋喃。甲苯，８０℃；ｂ．钯／碳，氢气，乙醇
此外，２０１１年，Ｃｈｅｎｇ等［１５］采用正丙基碘化 锌（ｎＰｒＺｎＩ）作为环合剂，在脱氢麝香酮的合成中 也得到了非常理想的效果，关环产率高达８４％。 ２．３其他催化剂介导的缩合反应
基钉复合物Ｉｇ．氢气，（Ｒ）－２，２＇－双（二苯膦）・１，１’一联萘基钌复合 物）
麝香酮中使用了较昂贵的试剂——２，２＇－双（二苯
膦）一１，１ ７一联萘（ＢＩＮＡＰ）类催化剂。
二
一
蚴
一～
’，。夕
参： ０， ｐ ◇：
６：◇．
６
ｗ一
ｌ ２
ａ．①乙酰乙酸乙酯．碘化钠。１。８－－－氮杂环［５，４，ｏ］十一烯一７；②
氢氧化钠水溶液；③盐酸水溶液；ｂ．丙酮ｌ乙酸锰一高锰酸钾；ｃ． 四氯化钛／三丁基胺；ｄ．四异丁氧基钛／甲苯，２０～２５℃；ｅ．＝三氟 乙酸／甲苯，２０～２５℃；ｆ．氢气。（Ｓ）一２，２＇－双（二苯膦）一１，１’一联萘
精细石油化工
２０１２年３月
ＴｉＣｌ。／Ｂｕ。Ｎ催化剂，并先后应用到交叉羟醛缩合 反应和交叉克莱森缩合反应中合成麝香酮。
２．１．１
ＴｉＣＩ。／Ｂｕ，Ｎ应用于交叉羟醛缩合反应
２００２年，Ｔａｎａｂｅ小组［１妇由１，１０一二溴癸烷与 乙酰乙酸甲酯通过亲核取代、水解脱羧合成出中 间体１（２，１５－十六烷二酮），或用１，９一癸二烯与丙 酮通过自由基偶联合成１，然后以其为原料， ＴｉＣｌ。／Ｂｕ。Ｎ为催化剂，通过交叉羟醛缩合反应合 成２，２再通过不同反应条件脱水得到３和４，最 后催化氢化得到目标产物（Ｒ）－ｍｕｃｏｎｅ，工艺如图 ２。该合成路线，初始原料易得，但通常制备重要 中间体１的产率不高，其合成一直是关环法合成 麝香酮的一个难点；ＴｉＣｌ。遇水、遇氧易分解，反 应需要严格无水无氧。此外，该路线在合成（Ｒ）一 ２．２烷基碘化锌介导的缩合反应 ２００４年，李茹等［１３－１４１研究开发了具有较高选
香酮
２．１
法的初始原料——大环酮（如环十二酮，环十三
酮，环十五酮等）不易获得、价格较昂贵，反应的试 剂、条件等都较为苛刻，在工业应用上受到限制， 关环法是合成麝香酮的主要手段。 １应用长链二元酸合成麝香酮 林先顺等［８。９］以十五碳二元酸为中间体合成 麝香酮，随着生物发酵法制备十五碳二元酸的工 业生产技术日趋成熟，以十五碳二元酸为中间体 制备麝香酮的工艺也日益引起人们的关注。２００８ 年，日本静冈大学的Ｔａｋａｂｅ小组［１们以十五碳二 元酸为原料，经过酯化、酮醇缩合、甲磺酰基取代、
四氯化钛／三丁基胺（ＴｉＣＩ。／ａｕ３Ｎ）介导的缩 日本关西学院大学的Ｔａｎａｂｅ小组研发了
收稿日期：２０１１一０８—３ｌ；修改稿收到日期：２０１１—１２—２８。 作者简介：李建民（１９８６一），硕士。
合反应合成麝香酮
＊通信联系人，Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｉｅｌｉｊｕａｎ＠ｈｑｕ．ｅｄｕ．ｃｎ。
万方数据
８２
５
结
语
近十年来，利用关环法合成麝香酮的研究在 改进合成路线、优化中间体制备、探索新的高效催 化剂等方面取得较大的突破和进展。 Ｔａｋａｂｅ小组、史真小组和Ｔａｎａｂｅ小组报道 的方法原料易得、设计新颖、过程简单、产率较高， 具有进一步探索和研究的价值。特别是史真小组 的仿生合成方法在原料、使用的试剂、反应条件等 方面更符合商品化生产的要求。在通过２，１５一十 六烷二酮进行关环合成脱氢麝香酮时，烷基碘化 锌环合剂是一种优良的催化剂。通过不对称合成 获得手性麝香酮的研究虽然取得不少成就，但原 料、催化剂比较昂贵，反应条件比较苛刻，目前仍 不适用于商品化生产。
体——２，１５一十六烷二酮［２”２引。
２００６年，史真小组［２ ４。２朝又以十四碳二元酸和 邻苯二胺为原料，在常压下，经环化、季铵化得到 双苯并咪唑盐，然后与碘化甲基镁加成一水解制得 ２，１５一十六烷二酮。再分子内环合、氢化得到麝香
酮。
参
考文
献
［１］
王宁，方云进．麝香酮的合成进展［Ｊ］．浙江化工，２００７．３８
甲基丙酸为原料，通过关环复分解反应合成了 （Ｒ）一麝香酮和（Ｓ）一麝香酮；田伟生［１钉等以甾体皂 甙元降解得到的小片段内酯为原料，合成出
ａ．１００℃；ｂ．碘甲烷；ｅ．溴化氢；
ｄ．①镁；四氢呋喃；②盐酸水溶液
（４Ｒ）一４一甲基１５一烯基６一十六酮衍生物，然后利
用关环复分解反应合成（Ｒ）一麝香酮。 综上所述，利用手性原料，通过关环复分解反 应能够高选择性地获得光学纯的麝香酮。不过反 应条件较为苛刻，使用的关环复分解催化剂也较 为昂贵，目前还不符合大规模商品化生产的要求。 ４应用仿生合成方法合成麝香酮 史真小组以苯并咪唑盐作为四氢叶酸辅酶的 模型化合物，模拟一碳单元转移反应，研发了利 用苯并咪唑盐与格氏试剂等亲核试剂进行加成一 水解反应。制备醛、酮和大环酮等有机化合物的仿 生合成方法，成功合成了制备麝香酮的关键中间
６二６
ａ．多聚磷酸．微波；ｂ．碘甲烷．ｃ．①甲基碘化镁； ②盐酸水溶液；ｄ．二异丁基氢化铝；ｅ．钯／碳，氢气
［５］李全，刘复初．麝香酮的合成进展［Ｊ］．合成化学，１９９８，６
（１）：１９－２８，
［６］
陈望忠，焦克芳．麝香酮的人工合成进展与展望［Ｊ］．第一军
医大学学报。１９９９．１９（２）：１７２一１７４．
第２９卷第２期
李建民．等．关环法合成麝香酮的研究新进展
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程碑，在有机合成中具有广泛的应用。Ｋａｍａｔ 等［１７３以商业可获得的（Ｒ）一（＋）一香茅醛为起始原 料，通过关环复分解反应合成了（Ｒ）一麝香酮； Ｆｕｊｉｍｏｔｏ等［１ ８］分别以手性结构单元——（Ｒ）一３一
叔丁氧羰基－２－甲基丙酸和（Ｓ）－３一叔丁氧羰基２一
摘要：从长链二元酸、有机金属催化剂介导的缩合反应、关环复分解反应和仿生合成４个方面。综述了２０００年 以来由关环法合成麝香酮的研究进展，评述了各类合成路线的优缺点，并对关环法合成麝香酮的研究进行了
展望。
关键词：天然麝香麝香酮关环法合成
中图分类号：ＴＱ６５５ 文献标识码：Ａ
天然麝香是一种珍贵的中药材，也是一种名 贵的香料。天然麝香来源有限，不能满足实际需 求Ｉｔ－ｚ］。近几十年来对于天然麝香的研究，主要集 中于其代用品的研发。麝香酮（３一甲基环十五酮） 是天然麝香中最具生理活性的组分，具有天然麝 香的某些重要的药理作用，例如小剂量麝香酮可 兴奋中枢神经系统，大剂量则抑制中枢神经系 统Ｌ３－４］；同时，麝香酮也是天然麝香香气的主要来 源，广泛应用于香精香料领域。 麝香酮的合成方法主要有３种：关环法、扩环 法和插入甲基法［１“’５。７］。关环法是开链化合物通 过羟醛缩合、迪克曼缩合、醇酮缩合或霍纳尔一沃 兹沃思一埃蒙斯烯化等［１“’５３分子内闭环反应合成 麝香酮。扩环法［１“１是以环十二酮或环十三酮等 为原料，通过三碳或二碳扩环来合成麝香酮。插 入甲基法￡ｌ’７１是以环十五酮为原料，通过在其卢位 引入甲基来合成麝香酮。由于扩环法、插入甲基
消除、甲基化五步反应，合成出消旋麝香酮（ｒａｃ－ １），工艺如下。
◇三◇
‘日．２ ｍｃ－ｔ
ａ．对甲苯磺酸．甲醇．回流，１７ ｈ；ｂ．①钠，三甲基氯化硅．甲苯， １００℃。７ ｈ；②一水合对甲苯磺酸；ｃ．甲磺酰氯，毗啶．二氯甲烷， 室温，２４ ｈ；ｄ．硫酸。二氯甲烷，２５℃；ｅ．甲基碘化镁．碘化亚铜， 四氢呋哺
该合成路线，原料易得，反应条件温和，反应步骤 较短，每步产率都较高，分别达到９９％、８５％、 ８１％、９０％和７６％，总产率约为４７％；特别是在 （Ｅ）一２的合成上，显示出很好的立体选择性。但 其中的甲基化反应需要使用格氏试剂，制备和使 用格氏试剂大多需要无水无氧的操作条件，如能 解决这一问题，该路线在工业上将有很好的应用 前景。 ２应用有机金属催化剂介导的缩合反应合成麝
氢化催化剂——ｐ—ｔｏｌｙｌ—ＢＩＮＡＰ—Ｒｕ（ＩＩ）ｃｏｍｐｌｅ—
ｘｅｓ，因此这条合成路线在工业应用上存在一定的
局限。
化剂——ＴｉＣｌ。／Ｂｕ。Ｎ符合绿色化学的要求，而且
应用广泛，这在合成上给研究者们反应合成麝香酮 烯烃复分解反应的出现是有机合成的一个里
万方数据
（２）：３５－３７．
［９］壬韶旭．麝香酮合成新方法的研究［Ｄ］．大连：辽宁师范大
学。２００２：３０—３１．
［１０］Ｈｉｓａｎａｇａ
Ｙ，Ａｓｕｍｉ Ｙ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ
Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｓ姐一
ｐｒｅ—
ｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（Ｅ）一２’ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｅｃｅｎ・１一ｏｎｅ：ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ
ａ．１，２－二甲基咪唑，四氯化钛／三丁基胺。二氯甲烷；ｂ．①氢氧化
钠水溶液，甲醇；②盐酸水溶液；ｃ．①Ｇｒｕｂｂｓ第二代催化剂；１，２一 二氯乙烷；②氢气，钯／碳，乙酸乙酯）
择性的环合催化剂——乙基碘化锌（Ｃ。Ｈ。ＺｎＩ），
在关环法合成脱氢麝香酮（２）时，关环产率达到 ５６％，然后运用钯／碳（Ｐｄ／Ｃ）催化氢化得到消旋 麝香酮。尽管２，１５－十六烷二酮（１）不易获得，但 其研制的ＣｚＨ。ＺｎＩ催化剂不仅具有制备原料容 易获得，制备过程较为简便，环合选择性高，而且 还具有反应后容易除去等优点，是一种值得进一 步研究的环合催化剂。
２．１．２
ＴｉＣＩ。／Ｂｕ３Ｎ应用于交叉克莱森缩合反应
２００２年，Ｙａｍａｍｏｔｏ小组［１６３在关环法合成脱 氢麝香酮时，使用了二异丁基氢化铝（ｉ— Ｂｕ：Ａ１Ｈ），关环产率达到５１％，然后运用２，２＇－双 （二一４一甲苯基膦）一１，１’一联萘基钉复合物［户一ｔｏｌｙｌ— ＢＩＮＡＰ－Ｒｕ（１１）ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ－］催化剂进行对映选择 性催化氢化得到（Ｒ）一麝香酮和（Ｓ）一麝香酮。从 整体上看，Ｙａｍａｍｏｔｏ小组设计的合成路线较为 巧妙、新颖，步骤较短，但关环所得的脱氢麝香酮 是两种异构体的混合物，分离较为繁琐、困难，且 在后续合成光学纯麝香酮时，使用了非常昂贵的
［２］刘肇邦．对天然麝香生产的几点建议［Ｊ］．中国中医医药信
ｑ：＋一，～Ｌｑ｝…≮习上
ｑ｝㈣，《习一％工 醛㈣，勘一％工
讪 ％“
息杂志，２００２，９（２）：３３・３３．
［３］尹十敏．王士贤．麝香的药理作用及临床研究近况［Ｊ］．天津
药学，２００２，１４（３）：４２－４２．
［４］
马丽锋，郝六平．李丽娟，等．麝香酮的药理与合成研究进展 ［Ｊ］．河北化Ｔ。２０１０。３３（ｚ）：１２—１３．
［７］董霞，方云进．ａ羟基环十五酮及３一羟基．甲基环十五酮合 成麝香酮的方法［Ｊ］．上海化ｔ。２０１０，３５（３）：２８—２８． ［８］林先顺．麝香酮（ｍｕｓｃｏｎｅ）的合成研究［Ｊ］．广东药学，１９９５
此外，该小组提出了另一条不经过２，１５－十 六烷二酮中间体直接合成麝香酮的新路线ｆ２４。２引。 史真小组的仿生合成麝香酮的方法，原料易 得，反应步骤短，反应条件较温和，操作简便。产率 也较高。不过反应中需要使用格式试剂，而制备 和使用格式试剂大多需要无水无氧的操作条件。
第２９卷第２期
２０１２年３月
精细石油化工
ＳＰＥＣＩＡＩ，ｆＴＹ
ＰＥＴＲ（）（：ＨＥＭＩＣＡｆ。Ｓ
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关环法合成麝香酮的研究新进展
李建民１’２，王晓琴３，解丽娟ｈ弘，张忠诚４
（１．华侨大学分子药物学研究所，福建泉州３６２０２１；２．华侨大学分子药物教育部工程研究中心，福建泉州３６２０２１； ３．华侨大学化工学院，福建厦ｆ－１ ３６１０２１；４．延长石油集团炼化公司，陕西延安７２７４０６）
２００５年，Ｔａｎａｂｅ小组［１２３报道了以（Ｒ）一香茅 酸和１０－十一烯酸甲酯为原料，ＴｉＣＩ。／Ｂｕ。Ｎ为催 化剂，通过交叉克莱森缩合反应、水解脱羧、关环 复分解反应、催化氢化合成（Ｒ）－ｍｕｓｃｏｎｅ。该反 应分三步，每步产率分别为７６％、９５％和７４％，总 产率可达５３％，起始原料易得。但该路线反应条 件较苛刻，第一步反应需要在一４５℃低温下进 行，最后一步反应需要在氩气保护无氧条件下进 行，所用的关环复分解催化剂均较为昂贵。尽管 这两条路线用于商品生产麝香酮还存在一定的困 难，但是Ｔａｎａｂｅ小组开发的绿色环境友好型催
ｃｕｒｓｏｒ
ｏｆ
ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ
ｍｕｓｃｏｎｅ［Ｊ］，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ，
２００８．４９（３）：５４８—５５１．
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精细石油化工
２０１２年３月
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ａ．乙基碘化锌。四氢呋喃。甲苯，８０℃；ｂ．钯／碳，氢气，乙醇
此外，２０１１年，Ｃｈｅｎｇ等［１５］采用正丙基碘化 锌（ｎＰｒＺｎＩ）作为环合剂，在脱氢麝香酮的合成中 也得到了非常理想的效果，关环产率高达８４％。 ２．３其他催化剂介导的缩合反应
基钉复合物Ｉｇ．氢气，（Ｒ）－２，２＇－双（二苯膦）・１，１’一联萘基钌复合 物）
麝香酮中使用了较昂贵的试剂——２，２＇－双（二苯
膦）一１，１ ７一联萘（ＢＩＮＡＰ）类催化剂。
二
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参： ０， ｐ ◇：
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ａ．①乙酰乙酸乙酯．碘化钠。１。８－－－氮杂环［５，４，ｏ］十一烯一７；②
氢氧化钠水溶液；③盐酸水溶液；ｂ．丙酮ｌ乙酸锰一高锰酸钾；ｃ． 四氯化钛／三丁基胺；ｄ．四异丁氧基钛／甲苯，２０～２５℃；ｅ．＝三氟 乙酸／甲苯，２０～２５℃；ｆ．氢气。（Ｓ）一２，２＇－双（二苯膦）一１，１’一联萘
精细石油化工
２０１２年３月
ＴｉＣｌ。／Ｂｕ。Ｎ催化剂，并先后应用到交叉羟醛缩合 反应和交叉克莱森缩合反应中合成麝香酮。
２．１．１
ＴｉＣＩ。／Ｂｕ，Ｎ应用于交叉羟醛缩合反应
２００２年，Ｔａｎａｂｅ小组［１妇由１，１０一二溴癸烷与 乙酰乙酸甲酯通过亲核取代、水解脱羧合成出中 间体１（２，１５－十六烷二酮），或用１，９一癸二烯与丙 酮通过自由基偶联合成１，然后以其为原料， ＴｉＣｌ。／Ｂｕ。Ｎ为催化剂，通过交叉羟醛缩合反应合 成２，２再通过不同反应条件脱水得到３和４，最 后催化氢化得到目标产物（Ｒ）－ｍｕｃｏｎｅ，工艺如图 ２。该合成路线，初始原料易得，但通常制备重要 中间体１的产率不高，其合成一直是关环法合成 麝香酮的一个难点；ＴｉＣｌ。遇水、遇氧易分解，反 应需要严格无水无氧。此外，该路线在合成（Ｒ）一 ２．２烷基碘化锌介导的缩合反应 ２００４年，李茹等［１３－１４１研究开发了具有较高选
香酮
２．１
法的初始原料——大环酮（如环十二酮，环十三
酮，环十五酮等）不易获得、价格较昂贵，反应的试 剂、条件等都较为苛刻，在工业应用上受到限制， 关环法是合成麝香酮的主要手段。 １应用长链二元酸合成麝香酮 林先顺等［８。９］以十五碳二元酸为中间体合成 麝香酮，随着生物发酵法制备十五碳二元酸的工 业生产技术日趋成熟，以十五碳二元酸为中间体 制备麝香酮的工艺也日益引起人们的关注。２００８ 年，日本静冈大学的Ｔａｋａｂｅ小组［１们以十五碳二 元酸为原料，经过酯化、酮醇缩合、甲磺酰基取代、
四氯化钛／三丁基胺（ＴｉＣＩ。／ａｕ３Ｎ）介导的缩 日本关西学院大学的Ｔａｎａｂｅ小组研发了
收稿日期：２０１１一０８—３ｌ；修改稿收到日期：２０１１—１２—２８。 作者简介：李建民（１９８６一），硕士。
合反应合成麝香酮
＊通信联系人，Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｉｅｌｉｊｕａｎ＠ｈｑｕ．ｅｄｕ．ｃｎ。
万方数据
８２
５
结
语
近十年来，利用关环法合成麝香酮的研究在 改进合成路线、优化中间体制备、探索新的高效催 化剂等方面取得较大的突破和进展。 Ｔａｋａｂｅ小组、史真小组和Ｔａｎａｂｅ小组报道 的方法原料易得、设计新颖、过程简单、产率较高， 具有进一步探索和研究的价值。特别是史真小组 的仿生合成方法在原料、使用的试剂、反应条件等 方面更符合商品化生产的要求。在通过２，１５一十 六烷二酮进行关环合成脱氢麝香酮时，烷基碘化 锌环合剂是一种优良的催化剂。通过不对称合成 获得手性麝香酮的研究虽然取得不少成就，但原 料、催化剂比较昂贵，反应条件比较苛刻，目前仍 不适用于商品化生产。
体——２，１５一十六烷二酮［２”２引。
２００６年，史真小组［２ ４。２朝又以十四碳二元酸和 邻苯二胺为原料，在常压下，经环化、季铵化得到 双苯并咪唑盐，然后与碘化甲基镁加成一水解制得 ２，１５一十六烷二酮。再分子内环合、氢化得到麝香
酮。
参
考文
献
［１］
王宁，方云进．麝香酮的合成进展［Ｊ］．浙江化工，２００７．３８
甲基丙酸为原料，通过关环复分解反应合成了 （Ｒ）一麝香酮和（Ｓ）一麝香酮；田伟生［１钉等以甾体皂 甙元降解得到的小片段内酯为原料，合成出
ａ．１００℃；ｂ．碘甲烷；ｅ．溴化氢；
ｄ．①镁；四氢呋喃；②盐酸水溶液
（４Ｒ）一４一甲基１５一烯基６一十六酮衍生物，然后利
用关环复分解反应合成（Ｒ）一麝香酮。 综上所述，利用手性原料，通过关环复分解反 应能够高选择性地获得光学纯的麝香酮。不过反 应条件较为苛刻，使用的关环复分解催化剂也较 为昂贵，目前还不符合大规模商品化生产的要求。 ４应用仿生合成方法合成麝香酮 史真小组以苯并咪唑盐作为四氢叶酸辅酶的 模型化合物，模拟一碳单元转移反应，研发了利 用苯并咪唑盐与格氏试剂等亲核试剂进行加成一 水解反应。制备醛、酮和大环酮等有机化合物的仿 生合成方法，成功合成了制备麝香酮的关键中间
６二６
ａ．多聚磷酸．微波；ｂ．碘甲烷．ｃ．①甲基碘化镁； ②盐酸水溶液；ｄ．二异丁基氢化铝；ｅ．钯／碳，氢气
［５］李全，刘复初．麝香酮的合成进展［Ｊ］．合成化学，１９９８，６
（１）：１９－２８，
［６］
陈望忠，焦克芳．麝香酮的人工合成进展与展望［Ｊ］．第一军
医大学学报。１９９９．１９（２）：１７２一１７４．
第２９卷第２期
李建民．等．关环法合成麝香酮的研究新进展
８３
程碑，在有机合成中具有广泛的应用。Ｋａｍａｔ 等［１７３以商业可获得的（Ｒ）一（＋）一香茅醛为起始原 料，通过关环复分解反应合成了（Ｒ）一麝香酮； Ｆｕｊｉｍｏｔｏ等［１ ８］分别以手性结构单元——（Ｒ）一３一
叔丁氧羰基－２－甲基丙酸和（Ｓ）－３一叔丁氧羰基２一
摘要：从长链二元酸、有机金属催化剂介导的缩合反应、关环复分解反应和仿生合成４个方面。综述了２０００年 以来由关环法合成麝香酮的研究进展，评述了各类合成路线的优缺点，并对关环法合成麝香酮的研究进行了
展望。
关键词：天然麝香麝香酮关环法合成
中图分类号：ＴＱ６５５ 文献标识码：Ａ
天然麝香是一种珍贵的中药材，也是一种名 贵的香料。天然麝香来源有限，不能满足实际需 求Ｉｔ－ｚ］。近几十年来对于天然麝香的研究，主要集 中于其代用品的研发。麝香酮（３一甲基环十五酮） 是天然麝香中最具生理活性的组分，具有天然麝 香的某些重要的药理作用，例如小剂量麝香酮可 兴奋中枢神经系统，大剂量则抑制中枢神经系 统Ｌ３－４］；同时，麝香酮也是天然麝香香气的主要来 源，广泛应用于香精香料领域。 麝香酮的合成方法主要有３种：关环法、扩环 法和插入甲基法［１“’５。７］。关环法是开链化合物通 过羟醛缩合、迪克曼缩合、醇酮缩合或霍纳尔一沃 兹沃思一埃蒙斯烯化等［１“’５３分子内闭环反应合成 麝香酮。扩环法［１“１是以环十二酮或环十三酮等 为原料，通过三碳或二碳扩环来合成麝香酮。插 入甲基法￡ｌ’７１是以环十五酮为原料，通过在其卢位 引入甲基来合成麝香酮。由于扩环法、插入甲基
消除、甲基化五步反应，合成出消旋麝香酮（ｒａｃ－ １），工艺如下。
◇三◇
‘日．２ ｍｃ－ｔ
ａ．对甲苯磺酸．甲醇．回流，１７ ｈ；ｂ．①钠，三甲基氯化硅．甲苯， １００℃。７ ｈ；②一水合对甲苯磺酸；ｃ．甲磺酰氯，毗啶．二氯甲烷， 室温，２４ ｈ；ｄ．硫酸。二氯甲烷，２５℃；ｅ．甲基碘化镁．碘化亚铜， 四氢呋哺
该合成路线，原料易得，反应条件温和，反应步骤 较短，每步产率都较高，分别达到９９％、８５％、 ８１％、９０％和７６％，总产率约为４７％；特别是在 （Ｅ）一２的合成上，显示出很好的立体选择性。但 其中的甲基化反应需要使用格氏试剂，制备和使 用格氏试剂大多需要无水无氧的操作条件，如能 解决这一问题，该路线在工业上将有很好的应用 前景。 ２应用有机金属催化剂介导的缩合反应合成麝
氢化催化剂——ｐ—ｔｏｌｙｌ—ＢＩＮＡＰ—Ｒｕ（ＩＩ）ｃｏｍｐｌｅ—
ｘｅｓ，因此这条合成路线在工业应用上存在一定的
局限。
化剂——ＴｉＣｌ。／Ｂｕ。Ｎ符合绿色化学的要求，而且
应用广泛，这在合成上给研究者们反应合成麝香酮 烯烃复分解反应的出现是有机合成的一个里
万方数据
（２）：３５－３７．
［９］壬韶旭．麝香酮合成新方法的研究［Ｄ］．大连：辽宁师范大
学。２００２：３０—３１．
［１０］Ｈｉｓａｎａｇａ
Ｙ，Ａｓｕｍｉ Ｙ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ
Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｓ姐一
ｐｒｅ—
ｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（Ｅ）一２’ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｅｃｅｎ・１一ｏｎｅ：ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ
ａ．１，２－二甲基咪唑，四氯化钛／三丁基胺。二氯甲烷；ｂ．①氢氧化
钠水溶液，甲醇；②盐酸水溶液；ｃ．①Ｇｒｕｂｂｓ第二代催化剂；１，２一 二氯乙烷；②氢气，钯／碳，乙酸乙酯）
择性的环合催化剂——乙基碘化锌（Ｃ。Ｈ。ＺｎＩ），
在关环法合成脱氢麝香酮（２）时，关环产率达到 ５６％，然后运用钯／碳（Ｐｄ／Ｃ）催化氢化得到消旋 麝香酮。尽管２，１５－十六烷二酮（１）不易获得，但 其研制的ＣｚＨ。ＺｎＩ催化剂不仅具有制备原料容 易获得，制备过程较为简便，环合选择性高，而且 还具有反应后容易除去等优点，是一种值得进一 步研究的环合催化剂。
２．１．２
ＴｉＣＩ。／Ｂｕ３Ｎ应用于交叉克莱森缩合反应
２００２年，Ｙａｍａｍｏｔｏ小组［１６３在关环法合成脱 氢麝香酮时，使用了二异丁基氢化铝（ｉ— Ｂｕ：Ａ１Ｈ），关环产率达到５１％，然后运用２，２＇－双 （二一４一甲苯基膦）一１，１’一联萘基钉复合物［户一ｔｏｌｙｌ— ＢＩＮＡＰ－Ｒｕ（１１）ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ－］催化剂进行对映选择 性催化氢化得到（Ｒ）一麝香酮和（Ｓ）一麝香酮。从 整体上看，Ｙａｍａｍｏｔｏ小组设计的合成路线较为 巧妙、新颖，步骤较短，但关环所得的脱氢麝香酮 是两种异构体的混合物，分离较为繁琐、困难，且 在后续合成光学纯麝香酮时，使用了非常昂贵的