3药物代谢动力学

分泌器官排出体外的过程称为药 物的排泄。 主要器官：肾脏
排泄的特点：


大多为被动转运，少数属于主动转运 药物或代谢物浓度较高时既具有治疗 价值，同时又会造成不良反应 排泄器官功能障碍时均能引起排泄速 率减慢，使药物蓄积、血浓度增加而 导致中毒，此时应根据排泄速率减慢 程度调整用药剂量或给药间隔
= 107-2
= 105
= 104-2 = 102
吸收
Absorption
药物自给药部位经细胞组成
的屏蔽膜进入血液循环的过 程 药物作用的快慢与其吸收速 度相关
（一）胃肠道给药
方式 吸收部位 口服（per os） 小肠粘膜 舌下（sublingual） 颊粘膜 直肠（per rectum） 直肠粘膜 首关消除 first pass elimination

胎盘屏障
胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦
间的屏障。 所有药物均能从孕妇体内通过 胎盘进入胎儿体内，只是程度、 快慢差异。 妊Байду номын сангаас期应尽量避免用药,尤其对 胎儿有影响的药物,以策安全。
(三)生物转化 (biotransformation) 药物作为外源性物质在体内发生 化学结构的改变称为生物转化或 药物代谢 主要器官肝脏 本质：药物在体内温和环境中经 酶促作用产生生物化学反应形成 新的化合物
许多药物是弱酸或弱碱性的 弱酸性或弱碱性药物的离子化
程度由其pKa及其所在溶液的 pH而定。
pKa:药物在溶液中50％离子化时 的pH
Handerson-Hasselbalch公式
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug):
BH+ H+ + B (分子型)
药物经过给药部位进入直至排出机体
的过程。 药物体内过程包括药物的吸收 (absorption)、分布(distribution)、代谢 (metabolism)和排泄(excretion)，即 ADME四个基本过程。 代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失 的过程，统称为消除(elimination)。
2.胆汁排泄 Biliary excretion 肝肠循环 hepato-enteral circulation 由肝细胞分泌到胆汁中的某些 与葡萄糖醛酸结合型的代谢产物， 经胆汁排泄到小肠后被肠道细菌水 解成为原型药物，又被肠粘膜上皮 细胞重吸收由肝门静脉进入全身循 环的这种现象
胆汁排泄
(biliary excretion)
和 肝肠循环
(Enterohepatic recycling)
Liver Bile duct
Gut Portal vein
Feces excretion
Definition
药物体内处置 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion)
体内药物 浓度随时 间变化的 动力学规 律
第一节 药物的体内过程 Process of Drug in the Body
filtration
reabsorption
secretion
Kidney
肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min 尿 1ml/min
血浆流量 650ml/min
酸性 碱性
99%的H20和 脂溶性药物
滤过
主动分泌
重吸收
影响肾脏排泄的因素
改变尿液pH值可以明显改变弱酸性
或弱碱性药物的解离度，从而调节 药物重吸收程度 经肾小管主动分泌的药物，如果将 由同一载体转运药物合用时，可发 生竞争性抑制(competitive inhibition) 现象（丙磺舒+青霉素）
[ A ]
[HA]
碱性药
pKa-pH
色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性 pH=7
总量
pH=4 HAH+ + A 1 102
总量 101
A + H+HA 1 [ A ]
100001 105
[ A ] 10pH-pKa =
10pH-pKa =
[HA]
[HA]
第 3 章 药物代谢动力学
Chapter 3 Pharmacokinetics
掌握
药物在体内跨膜转运规律和影响因
素 吸收、首关消除、肝药酶及肝肠循 环 生物利用度 一级消除动力学的概念、特点、基 本公式 半衰期、表观分布容积、稳态血药 浓度
熟悉
主动转运、易化扩散 分布：血浆蛋白结合率、药物与血
浆蛋白结合的特点、再分布、血脑 屏障、胎盘屏障 生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导 剂 零级消除动力学的概念、特点、基 本公式 消除速率常数、血浆清除率、负荷 剂量
药物代谢动力学 (pharmacokinetics)
Pharmacokinetics简称药动学，
主要研究药物的体内过程及体内 药物浓度随时间变化的规律。
Pharmacokinetics
Drug Administration
Absorption
Drug in Tissues of Distribution
Drug Concentration in Systemic Circulation
Drug Metabolism or Excreted
Distribution
血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )
（四）经皮给药 (Transdermal)
脂溶性药物可通过皮肤进入血液。
硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。
分布 Distribution
药物通过血液循环向全身各部输送
的过程 影响因素： 体液的pH和药物的理化性质 与组织蛋白的亲和力 局部血流量 血浆蛋白结合率 特殊细胞屏障 （血脑、血眼、胎盘 ）
Elimination
Drug Concentration at Site of Action
Pharmacodynamics
Pharmacologic Effect
Clinical Response
Toxicity
Efficacy
用药后药物在体内量的变化曲线
100
% of dose
Drug at absorption site
80 60
Drug in body
40
Metabolites Excreted drug
20
1
Time
一、药物的转运
转运的类型 主动转运 Active Transport 简单扩散 被动转运 易化扩散
Passive Transport
简单扩散
载体转运
主动转运 易化扩散
简单扩散
滤 过
血管 脂肪 心 肝
脑
药物先分布于血流量大的组织器 官，随后向其他组织器官转移的这种 现象
血浆蛋白结合率
血中与蛋白结合的药物占总药量的
百分数 D D+P DP 暂时失活、可逆性、动态平衡、临 时储库 特异性低、竞争结合、置换现象 血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率 ↓，易中毒
特殊细胞屏障 某些器官组织特殊解剖结构限制 药物转运而形成特殊的屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 血眼屏障(blood-ocular barrier) 胎盘屏障(placental barrier)
静脉注射给药(Intravenous)
直接将药物注入血管
肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散＋过滤，吸收快而全
毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶 性药可滤过
（三）呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进 入肺泡，吸收迅速,不受首过影响 肺泡表面积大（100-200m2）
载体转运
主动转运
易化扩散
肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除 蛋白质外，血浆中的溶质均能通过
Active Transport
逆浓度差转运
消耗能量 需要载体 饱和性 竞争性
易化扩散 Facilitated diffusion 顺浓度差转运 不消耗能量 需要载体
饱和性
竞争性
简单扩散 Simple diffusion 顺浓度差转运
首过消除 (First pass eliminaiton)
肠壁
门静脉
作用部位 检测部位
粪
代谢
代谢
吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位
（二）注射给药
静脉注射
intravenous injection, iv 静脉滴注 intravenous infusion, iv in drop 肌内注射 intramuscular injection，im 皮下注射 subcutaneous injection, sc
生物转化过程 Ⅰ相 氧化(oxidation)、还原(reduction)、水 解(hydrolysis)，极性增加，大多数药 物失活 主要酶：肝药酶(cytochrome P450, CYP) Ⅱ相 结合(conjugation) ，极性进一步增加 主要酶：葡萄糖醛酸转移酶
代 谢
I期 II期
无活性
Fick扩散律 （Fick’s Law of Diffusion）
流量 (单位时间分子数) = 面积 通透系数 厚度
胃肠道各部位的吸收面大小(m2)
口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07
First Pass Elimination 药物在肠道吸收后，通过门 脉进入肝脏，部分药物在通过肠 黏膜及肝脏时被灭活代谢，使进 入体循环的药量减少，药效也随 之下降的现象
酶诱导和酶抑制
能够增强CYP酶活性的药物称为
酶诱导剂(enzyme inducer) 能够减弱CYP 酶活性的药物称为 酶抑制剂(enzyme inhibiter) 合用药物时，酶诱导剂可使合用 药物的效应减弱，而酶抑制剂可 使合用药物效应增强
(四)排泄
Excretion
药物及其代谢物经机体的排泄或
血脑屏障
在组织学上由血-脑、血-脑脊
液及脑脊液-脑三种屏障组成。 高脂溶性药物可通过脂质膜转 运进入中枢神经系统。 在脑膜炎或脑炎时，对药物通 透性可增加。
血眼屏障
循环血液与眼球内组织液之间的屏 障 包括血房水屏障、血视网膜屏障等 结构 使全身给药时药物在眼球内难以达 到有效浓度 大部分眼病的有效药物治疗是局部 给药
1.肾脏排泄 Renal excretion 肾小球滤过(glomerular filtration)或／和肾小管主动分泌 (active tubule secretion)进入肾小管 腔内，此时，非离子化药物可再 透过生物膜由肾小管被动重吸收 (passive tubule reabsorption)。
体液pH与药物pKa
胞内pH7,胞外pH7.4 弱酸性药在胞外稍高，弱碱性 药胞内稍多 中毒时，碱化血液，弱酸性药 从脑→血，再肾排出
与组织的亲和力
大多数药物在体内的分布是不均
匀的，呈现一定的器官选择性 药物的一种储存现象 不可逆的组织结合与药物的不良 反应有关
器官血流量与再分布
药物再分布 redistribution
不消耗能量
不需要载体
无饱和性 无竞争性
Simple diffusion主要影响因素
为体内大多数药物的转运方式
主要受到药物的溶解性和解离性
等理化特性的影响 脂溶性强的药物容易跨膜转运 水溶性强的药物难于跨膜转运
离子障 ion trapping
离子型药物被限制在使其变成 离子膜的那一侧，不可自由穿透。 即非离子型即分子型脂溶性好，可 自由穿透。
离子障（ion trapping）：
分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜
离子
极性高，亲水，不溶于脂，不通过
分子越多，通过膜的药物越多
分子越少，通过膜的药物越少
pH和pKa决定药物分子解离多少
酸性药
Ka =
[ H+ ] [ A ]
[HA] [ A ]
[HA]
pKa = pH - log
10pH-pKa =
药物
结合 结合
结合
活性或
药物 药物
排 泄
亲脂
亲水
肝药酶 即肝微粒体细胞色素P-450酶 系统，由70余种同功酶构成，是一 类非专一性酶，主要存在于肝细胞 内质网中，参与数百种药物的生物 转化。
主要特点 生物转化的主要酶 选择性低、活性有限 变异性较大，个体差异大 易受药物诱导或抑制（药物相互 作用）