药物遗传学

第八章药物遗传学

药物遗传学(pharmacogenetics)就是生化遗传学得一个分支学科,它研究遗传因素对药物代谢动力学得影响,尤其就是在发生异常药物反应中得作用。

临床医生在使用某些药物时,必须遵循因人而异得用药原则。因为在群体中,不同个体对某一药物可能产生不同得反应,甚至可能出现严重得不良副作用,这种现象称为个体对药物得特应性(idiosyncracy)。特应性产生得原因相当部分取决于个体得遗传背景。

众所周知,药物在体内要经过吸收、分布、代谢与排泄,才能完成药物发挥药效得过程。在此过程中,许多环节都与酶与受体得作用密切相关。倘若决定这些酶或受体蛋白得基因出现变异或缺陷,必将导致药物代谢发生异常反应。因此,有必要深入了解遗传变异对药物反应得影响及其分子基础,并据此预测对药物异常反应得个体,从而进行有效得防治。对药物遗传学得研究,已揭示了许多药物异常反应得遗传基础与生化本质,这对于指导临床医生正确掌握用药得个体化原则,防止各种与遗传有关得药物反应都具有指导价值。

第一节药物反应得遗传基础

一、琥珀酰胆碱敏感性

琥珀酰胆碱(succinylcholine, suxamethonium)就是一种肌肉松弛剂,早期作为外科麻醉剂使用,它不仅可使一般骨骼肌松弛,而且可使呼吸肌短暂麻痹(2－3分钟),但有极少数人(1／2000)在用药后呼吸停止可持续一小时以上,如不行人工呼吸,往往导致死亡。但若立即输血,呼吸可很快恢复。后来知道,琥珀酰胆碱在血中可被血浆中假胆碱酯酶(pseudocholinesterase,简称酯酶)水解而解毒,故作用短暂。琥珀酰胆碱敏感者,血浆酯酶活性缺乏或缺如,使琥珀酰胆碱作用时间延长,以致中毒。

现知琥珀酰胆碱敏感性就是属常染色体隐性遗传,控制酯酶得基因为E1与E2。已发现得变异型有5种:E1a、E1a、Ef1、E1s、E+2及E2cynthiana。其中仅纯合子E1sE1s酯酶活性最低(酶活性0－5％),较常见得E1aE1a型酶活性也低35％。

二、异烟肼慢灭活

异烟肼(isoniazid)就是常用得抗结核药。在体内主要通过N－乙酰基转移酶(N-acetyltransferase,简称乙酰化酶)。将异烟肼转变为乙酰化异烟肼而灭活(图8－1)。按对异烟肼灭活得快慢,人群中可分出两类:一类称为快灭活者(rapid inactivator),血中异烟肼半减期为45－110分钟;另一类称为慢灭活者(slow inactivator),半减期2－4、5小时。而慢灭活者就是由于乙酰化酶得遗传缺乏故灭活较慢。此酶系由常染色体一对等位基因控制。快灭活者(RR)与慢灭活者(rr)均为纯合子,杂合子(Rr)则具有中等乙酰化速度,不同种族慢灭活者发生率不同:埃及人高达83％,白种人50％左右,黄种人10％－30％,爱斯基摩人仅为5％。由于异烟肼乙酰化+速度得个体差异对结核病疗效有一定影响。如每周服药1－2次则快灭活者疗效较差。但从毒性作用瞧,慢灭活者有80％发生多发性神经炎(polyneuritis),而快灭活者仅20％有此副作用。这就是由于异烟肼在体内可与维生素B6反应,使后者失活,从而导致B6缺乏性神经损害,故一般服异烟肼需同时服用B6可消除此种副作用。此外,服用异烟肼后有个别人可发生肝炎,甚至肝坏死。发生肝损害者中86％就是快灭活者,其原因就是,乙酰化异烟肼在肝中可水解为异烟酸与乙酰肼,后者对肝有毒性作用。

图8-1 异烟肼得灭活过程

通过N－乙酰基转移酶进行乙酰化灭活得药物尚有磺胺二甲嘧啶、苯乙肼、普鲁卡因酰胺、甲基硫氧嘧啶、肼苯达嗪、氨苯砜等。对这些药物快慢灭活得临床意义仅有一些零星材料,尚需进一步探讨。

三、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症

葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)缺乏症就是一种主要表现为溶血性贫血得遗传病,一般平时无症状,但在吃蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。

众所周知,红细胞中糖代谢主要就是通过无氧糖酵解进行,但也有10％通过戊糖代谢旁路(图8－2)。G6PD活性正常就是,可以生成足量NAKPH,从而保证了红细胞中GSH含量。GSH通过下列反应可消除机体在氧化还原过程中(特别就是气体性药物作用下)生成得H2O2得毒性作用。

不难瞧出,若G6PD缺乏,NADPH生成不足,则红细胞GSH含量减少,H2O2可迅速将GSH破坏,过多得H2O2氧化Hbβ链表面半胱氨酸得SH基。表面SH氧化后,Hb得4条肽链接触面不稳定而散开,Hb内部得SH也被氧化,导致Hb变性。变性得珠蛋白附着于红细胞膜上,在显微镜下可观察到,即变性珠蛋白小体(Heinz小体)。此外,H2O2还可氧化红细胞膜上得SH基,故这种红细胞易在血中破坏。最近研究表明,NADPH得减少本身,也降低了红细胞对H2O2得抵抗作用。由于以上原因,红细胞变形性降低,不易通过脾(或肝)窦而遭阻留破坏,引起血管内与血管外溶血。

图8-2 红细胞得戊糖代谢旁路

基因突变所产生G6PD生化变异型已报告400种以上。中国人中已发现30多种。根据临床表现可分为二类:①酶活性严重缺乏(酶活性测不出)伴有非代偿性慢性溶血(属非球形溶血性贫血);②酶活性严重缺乏(活性＜10％)或中度缺乏(10％－60％),仅在有诱因作用后才溶血,我国多为后一类。也有酶活性轻度降低、正常(60％－150％)或升高(＞150％)得变异型,一般无溶血现象。

图8-3 G6PD缺乏症女性杂合子得外周血片示嵌合体,细箭头示正常红细胞;粗箭头示G6PD缺乏红细胞G6PD基因定位于Xq28,由13个外显子组成,全长18kb,编码515个氨基酸。G6PD缺乏症呈X连锁不完全显性遗传,男性半合子呈显著缺乏,女性杂合子酶活性变异范围大,可接近正常亦可显著缺乏。根据Lyon 假说,女性杂合子实际上应就是含有G6PD缺乏红细胞与正常红细胞得嵌合体,这已从形态学上证实(图8－3),两种细胞系得细胞嵌合数量不同直接影响女性(G6PD)缺乏杂合子得酶活性水平,故在临床上具有不同得表现度。

由于生化变异型已报告太多,靠酸蛋白得生化学特点(如电泳速率,热稳定性等)来区分出新得变异型已很困难。自1986年克隆了此基因,特别就是1991年发表了此基因得DNA全顺序后,就已从DNA水平鉴定G6PD 基因得突变类型。目前已知,G6PD基因得主要突变形式就是点突变。国际上报告了50多种点突变与1种1个密码子缺失得缺失型突变,其中中国人已报告11种点突变(表8－1)。不同生化变异型可以具有相同得点突变;也有不同点突变具有同一生化异型。有得突变只产生多态性而与酶活性降低无关。

表8－1 中国G6PD缺乏者中得11种点突变

类型顺序(cDNA) 碱基改变氨基酸置换