药物制剂稳定性

（四）离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗 氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解 速度的影响：
lgk = lgko + 1.02ZAZB μ
①线：相同电荷离子之间的反应， 如药物离子带负电，并受OH-催化， 加入盐使溶液离子强度增加，则 分解反应速度增加； ③线：如果药物离子带负电，而 受H+催化，则离子强度增加，分 解反应速度低； ②线：如果药物是中性分子，因 ZAZB=0，离子强度增加对分解速 度没有影响。



（三）空气（氧）的影响

大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定的 溶解度；另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定量 的氧。 除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器 空间通入惰性气体如CO2或N2，臵换其中的氧。
添加抗氧剂(antioxidants)，可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗 氧剂两大类。 有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂 (synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或 亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液。

第二节

药物稳定性试验方法
本方法是根据中国药典2005年版附录有关药物稳定性试验指导原 则和有关文献制定的。 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线 的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输 条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是： ①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因 素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因 素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适 用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；
聚酰胺 （尼龙）
1.1
高
低
高
聚苯乙烯 聚四氟乙烯 钠钙玻璃
1.05 2.25 2.48
高 低 不
高 低 不
中等 无 高
硼硅酸盐玻璃
丁基橡胶 天然橡胶 氯丁橡胶 聚异戊二烯橡胶 硅酮橡胶
2.23
1.30 1.50 1.40 1.30 1.40
不
低 中等 中等 中等 很高
不
中等 中等 中等 中等 很高

为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及 其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义 酸碱催化的影响。
pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。

（二）广义酸碱催化的影响

根据Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸， 接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化 水解称广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一 般酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼 酸盐均为广义的酸碱。

Arrhenius方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药 物稳定性预测的主要理论依据。
药物制剂在制备过程中，需要加热溶解、灭菌等操作，应考虑 温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。对热特别敏 感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计 合适的剂型，生产中采取特殊的工艺，同时产品要低温贮存， 以保证产品质量。


（二）制成难溶性盐

一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中 的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类 衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。 例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶 解度为1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双苄乙 二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小 （1:6000），故稳定性更佳，可以口服。
（五）湿度和水分的影响

空气中湿度与物料中水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别 重要。 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成 一层液膜，水解或氧化分解反应就在膜中进行。微量的水均能 加速不稳定药物的分解。 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。极 易吸湿原料药物如氨苄青霉素的水分含量一般在1%左右，水分 含量越高分解越快。 研究水分对药物稳定性影响时，一般是将样品放在不同无机盐 的饱和溶液的器皿（密闭）中恒温一定时间，以获得不同的环 境湿度，然后测定反映样品稳定性的各项指标，确定水分对样 品稳定性的影响。药是否发生相互作用。
（四）金属离子的影响

制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程 中使用的工具等。 微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。

要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中 不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、 酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸 盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为0.005%0.05%。

一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质 有关。如聚氧乙二醇能促进氢化可的松的分解，有效期仅6个月。 栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰 聚乙二醇。

维生素E片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸 氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。

一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，见下表。 生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响 较小的滑石粉或硬脂酸。
S型 pH-速度图
确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的 问题。pHm可以通过下式计算：
k OH 1 1 pHm = pKw lg kH+ 2 2
一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成 分不变，配制一系列不同pH的溶液，在较高温度（恒温， 例如60C）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数 (k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定的pH。在较高 恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误 差。



（六）包装材料的影响

包装设计主要排除热、光、水汽及空气（氧）因素对储藏药物 制剂的干扰，同时要考虑包装材料与药物制剂的相互作用；
包装容器材料常使用玻璃、塑料、橡胶及一些金属。


玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目 前应用最多的一类容器。但玻璃释放碱性物质和脱落不溶性玻 璃碎片。此外，棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，光 敏感的药物可用棕色玻璃包装。
产品变质、腐败。

研究药物制剂稳定性的任务:是探讨影响药物制剂稳定性 的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定 性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的 质量，为新产品提供稳定性依据。
一、影响药物制剂降解的处方因素及解决方法



pH值的影响 广义酸碱催化的影响 溶剂的影响 离子强度的影响 表面活性剂的影响 处方中基质或赋形剂的影响


研究药物制剂稳定性的任务

化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使 药物含量(或效价）、色泽产生变化。

物理稳定性主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中 药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂 的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。

生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使
第13章
药物制剂的稳定性
第一节
药物制剂稳定性的因素及稳定化方法
研究药物制剂稳定性的意义

药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。稳定系 指药物在体外的稳定性。 产品因不稳定而变质，在经济上可造成巨大损失。 抗生素、生化类、蛋白多肽类、维生素及某些液体 制剂的稳定性问题甚为突出。 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。 为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药 品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂 稳定性的研究。

（二）光线的影响

有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反 应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。 这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 光敏感药物如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、 强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯啶等。 药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双 键的药物。 一般对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装 甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫 黑纸，避光贮存。

塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸 酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料 制品，但塑料容器存在透气性、透湿性、吸着性问题。

包装材料的选择十分重要, 高密度聚乙烯, 常用于一般片剂, 胶囊剂的包装；但装液体制剂要慎重。
橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的主药和 抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点不能 忽视。 鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系较大。因此，在包装设计 产品试制过程中，要进行“装样试验”，对各种不同的包装材 料进行认真的选择。
（一）pH的影响

许多酯类、酰胺类药物受H+或OH-催化水解、 这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此 类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速 度常数K的影响可用下式表示：
k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-]

pH很低时，主要是酸催化：lgk = lgkH+ pH pH较高时，主要是碱催化： lgk = lgkOH- + lgKw + pH

根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，称 pH-速度图。在此图上最低点所对应的横座标，即为最稳定pH， 以pHm表示。
lgk lgk
V型 pH-速度图


材料 聚乙烯 （低密度） 聚乙烯 （高密度） 聚丙烯 聚氯乙烯 （软的） 聚氯乙烯 （硬的） 聚碳酸酯
平均 密度 0.92 0.96 0.90 1.20 1.40 1.2
水蒸气 穿透性 高 低 中等 高 高 高
气体穿透 性(O2) 低 低 低 低 低 低
与产品潜在 的反应性 低 低 低 中等 低 低
低
中等 高 高 中等 低
三、药物制剂稳定化的其它方法
（一）改进药物剂型或生产工艺

1.制成固体剂型 凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一 般可制成固体制剂。 2. 制成微囊或包合物 如维生素A制成微囊稳定性有很大提 高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药 物可以用环糊精制成包合物。 3. 采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可 以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方 法之一。

观察药物在缓冲溶液中的分解情况，确定该缓冲剂是否对药物 有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实 际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的 缓冲系统。
（三）溶剂的影响

非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性影响：
lgk = lgk

KZAZB

以lgk对1/作图可得一直线，如果药物离子与攻击的离子的电 荷相同，则所得直线的斜率将是负的。此时在处方中采用介电 常数低的溶剂将降低药物分解的速度。 相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电 荷的药物的催化，那么采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳 定药物制剂的目的。 溶剂对稳定性的影响比较复杂，需深入研究。

一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因为一些反
应的氧化-还原电位依赖于pH值。如吗啡（醌与氢醌）在
pH4以下较为稳定，在pH5.5-7.0之间反应速度迅速增加。

为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最 稳定的pH范围，并调节pH。

pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其 它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药 物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦 角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。
lgk-lgk0
（五）表面活性剂的影响

一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是 因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层所谓“屏 障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应。但要注意，表面活性 剂有时使某些药物分解速度反而加快，故须通过实验，正确选用 表面活性剂。
（六）处方中基质或赋形剂的影响
润滑剂
pH
每小时产生的水杨酸 mg数 0.133 0.133 0.986 1.314
硬脂酸 滑石粉 硬脂酸钙 硬脂酸镁
2.62 2.71 3.75 4.14
二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法
（一）温度的影响


一般来说，温度升高，反应速度加快。
根据Van’t Hoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加2-4倍 （仅为粗略的估计）。