蛋白质分子中的信号肽

布洛贝尔等早年提出的信号肽是与分泌蛋白相关的，然而许多细胞内蛋白质的新生肽链在合成后，和分泌蛋白一样，也进入内质网内，但是并没有被分泌到细胞外，而是定位在细胞质膜上，或是定位在内质网、高尔基体的腔内或其细胞器的膜上；还有许多蛋白质的新生肽链在合成后，被转运到细胞核、线粒体和其他细胞器内。在“信号假说”的启示和有关蛋白质氦基酸序列的比较研究基础上，一系列和N末端信号肽不同的新的信号肽也先后被发现。这些信号肽负责不同类型蛋白质的新生肽链的定位。信号肽的功能，已经突破了研究初期的局限，它不仅决定一个蛋白质是否为分泌蛋白，而且和蛋白质或其新生肽链在细胞内的全方位的定位有关。

新生肽链或蛋白质中，一些残基的化学修饰也是转译后加工的一个重要内容。发生修饰的残基决不是任意的，也和肽链中的氨基酸序列密切相关。从这个意义而言，这些和残基修饰有关的肽段，也可认为是残基修饰的信号肽。例如，在肽链中连接有N－糖链的天冬酰胺残基（N），一定是位于Nx（S／T）这种特定三肽序列中的天冬酰胺。又如，一些蛋白质的C末端附近可以为萜类所修饰，能接上萜类的半胱氨酸酸残基，同样是具有特定序列的C末端四肽中的半胱氨酸酸残基，而且其中某些残基还决定了所接上的萜类的长度。为此，可认为在肽链中尚存在着与残基修饰相关的信号肽。

还有一些肽段的存在与含该肽段肽链的降解有关，这类肽段可以视为肽链降解的信号肽。例如，细胞质中某些常有KFERQ/RIDKQ序列的蛋白质易于进入溶酶体，然后在那里被降解。又如，细胞质内快速被降解的蛋白质通常含有PEST四肽序列。

以上几个例子说明，信号肽的概念已经由原来的决定蛋白质是否被分泌的信号，拓展为决定蛋白质在细胞内的全方位的定位，甚至可拓展为决定残基修饰和肽链降解的信号。

决定蛋白质定位的非肽类信号

在深入研究蛋白质细胞内定位的过程中，科学家还发现，定位于溶酶体中的蛋白质的氨基酸序列中，并没有高度同源的序列，但却都含有特定的糖链结构，即甘露糖－6－磷酸。定位于溶酶体中的蛋白质，在新生肽链合成后，和分泌蛋白一样，先在N末端的信号肽帮助下，进入内质网，然后被糖基化。但与其他蛋白质的糖基化不同的是，这类蛋白质的糖链中，特定甘露糖基的6位接上磷酸－N－乙酰氨基葡萄糖，经酶作用切除N－乙酰氨基葡萄糖，产生了甘露糖－6－磷酸。后者再和专一的受体结合，将蛋白质引导进入溶酶体中。甘露糖－6－磷酸及其受体，是目前研究得比较清楚的非肽类的蛋白质定位信号。

迄今为止，对何种信号决定了蛋白质在合成后滞留在细胞质中，还知之甚少。相当多的细胞质中的蛋白质，其N末端是被酰化的。酰化是否就是蛋白质留在细胞质中的信号，还有待进一步的研究。如果确是如此，则酰化将是又一种非肽类的蛋白质定位信号。

结语和展望

以往，人们着重于蛋白质的结构和功能的研究，提出了蛋白质的结构层次，导致了结构生物学的诞生。布洛贝尔等的开创性工作，为蛋白质的研究开辟了崭新的领域：蛋白质的空间属性。蛋白质的结构和功能研究固然重要，然而，离开了蛋白质的空间定位讨论蛋白质的功能，在一定程度上，是没有意义的。

从理论上看，目前虽然已经发现了许多不同类型的信号肽和蛋白质定位信号，但是对有些蛋白质（如高尔基体膜上蛋白质），定位的信号仍不了解。除了N末端与新生肽链进入内质网有关的信号肽，以及进入溶酶体的信号甘露糖－6－磷酸的运作机制研究得较多外，其他的信号肽是如何起作用的，还知之甚少。例如，关于决定蛋白质滞留在内质网腔内的信号肽KDEL，对其受体的研究还刚开始。这方面的研究尚有待深