全新药物设计
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➢ 然而许多对发展新药有用的受体生物大分 子，其三维结构尚未被测定。
➢ 例如神经递质受体，它是膜结合蛋白质， 由于提纯和结晶都非常困难，所以到目前 为止，它们的三维结构还没有被测定。
三维结构未测定的情况下，只能根据
一系列化合物（通常为药物小分子）的结 构和性质以及它们与受体的结合实验参数 或其他活性数据，进行定量构效关系分析 和药效团模建，由此推测化合物与受体结 合的假想模型，在此基础上再进行新化合 物的设计、活性预测、合成和药理测试。 这种药物设计的模式被称为间接药物设计。
➢ 意思是由一系列化合物的活性数据和结构 特征，推测化合物与受体结合的重要原子 或基团，以及它们的空间排列结构。
步骤
➢ （1）选择一系列与受体亲和性较高的化合物组 成一个分子集合，从这些分子中选出药效基团元 素。
➢ 对于分子集合中的所有分子，药效基团元素的数 目必须相同，但生物等排体可被当作相同的药效 基团元素。
➢ 所选择分子的可旋转键尽量少，即所选分子的刚 性要大，化合物的活性数据质量要高，最好是同 位素标记配体方法测定的配体与受体结合常数， 所测定的生物活性数据来自同一实验的同一批数 据。
➢ （2）对化合物集合中的每一个活性化合 物进行构象搜寻，以便得到低能构象。
➢ 由于分子的柔性越大（可旋转键越多，分 子的低能构象就越多），这会给化合物活 性构象的选择造成一定的困难。这是为什 么建立化合物集合时，尽量选择刚性较大 的化合物原因。
➢ 对于同一种受体，一系列化合物所共有的 原子或基团，这些原子或基团对分子与受 体的结合起重要的作用，则称这些原子或 基团为药效基团元素；药效基团元素的集 合就叫做药效基团；药效基团及药效基团 元素在空间的分布构成三维药效基团。
12.6.1构建三维药效基团的步骤
➢ 三维药效基团模型构建有时也称作药效团 映射。
➢ 计算机辅助药物设计可以分为两类，一类 是直接药物设计（基于受体结构），一类 是间接药物设计（基于配体结构）。
➢ 如果靶标受体生物大分子的三维结构用X 衍射、多维核磁共振等实验方法测定，而 且在测定生物大分子的三维结构时有一抑 制剂或底物与酶共结晶，这样可测定配体酶复合物的三维结构，从而获得配体-受体 生物大分子的结合模型。这时可根据酶或 其他生物大分子活性部位的结构，设计新 的分子。运用分子图形学和计算化学的方 法，计算有机小分子与受体的结合自由能， 预测新设计分子的活性。
➢ 间接药物设计的基本假设：
所有被研究的具有同类活性的一系列化合 物，都作用于同一受体的相同作用部位， 并且作用方式相同，化合物的形状及理化 性质与受体结合部位（活性部位）的结构 匹配。
药效基团
➢ 从广义上说，一个药效基团或药效基团模 型是与一个化合物的一定生物活性有关的 图象集合，这一图象集合由表征分子生物 活性的结构特征、化学特性和物理属性组 成。
➢ （3）用分子叠合方法选择高活性化合物 的活性构象。
➢ 分子叠合时用药效基团元素作为分子间原 子叠合时，以此建立化合物的三维药效基 团模型。
➢ 进行分子叠合的前提是，分子集合中的所 有化合物作用于同一受体的相同结合部位。 但是，有时分子集合中的分子可能会作用 于不同的受体结合位点，这时就要将分子 集合分成若干子集。
➢ 因此，以三维药效基团模型为基础的间接 药物设计方法，不但能优化先导化合物的 结构，而且能设计新的先导化合物。
12.2 药效基团的概念及用途
➢ 药物化学家在进行化合物结构改造时，发 现改变化合物的某些基团或原子，对化合 物与靶标分子的结合能力或其生物活性会 产生很大的影响，即急剧上升或降低，但 有些基团的改造，对化合物与受体的结合 能力或生物活性影响不大。
➢ 在受体生物大分子三维结构未知的情况下， 有了药物分子的三维药效基团，即可以比 较活性分子和无活性分子的构象和体积， 从而获得受体与药物结合的“空腔”结构 信 一个成功的三维药效基团模型，包含了药 物与受体结合时受体结合部位的一些结构 信息，可用来设计分子。如果设计的分子 符合三维药效基团模型的要求，那么所设 计的分子就可能有活性。
➢ 药效基团的组成随体系的不同而不同，例 如一个药效基团可以简单表示为由两个相 距1.0-1.2 nm的疏水基团组成，也可以复 杂到包含许多官能团以及它们的空间三维 结构排布。
➢ 所谓药效基团是指药物分子与受体结合 （或作用）时起重要作用的原子或基团， 如果再加上这些原子或基团的空间距离限 制就构成了药物的三维药效基团。
➢ 运用分子对接方法搜寻小分子数据库，或 用全新药物设计，根据酶活性部位的结构， 设计结构新颖的化合物。然后合成这些新 设计的化合物，并进行生物测试，以发现 高活性的化合物。
➢ 以上这些药物设计方法叫做直接药物设计， 即基于受体生物大分子结构的药物设计。
➢ 随着分子生物学和结构生物学方法和技术 的发展，许多生物大分子的三维结构被测 定，其中相当数量的生物大分子具有特定 的生理和药理作用，可以用作药物设计的 靶标分子。
➢ 注意，用此方法建立三维药效基团模型， 分子集合中的分子对应的三维药效基团模 型可能不止一种。
➢ （4）当一个三维药效基团模型建立后， 分子集合中无活性或低活性的化合物，即 被用来勘探空腔的结构性质，寻找出药物 小分子与受体结合时的受体排斥体积和受 体必须体积。
➢ 例如神经递质受体，它是膜结合蛋白质， 由于提纯和结晶都非常困难，所以到目前 为止，它们的三维结构还没有被测定。
三维结构未测定的情况下，只能根据
一系列化合物（通常为药物小分子）的结 构和性质以及它们与受体的结合实验参数 或其他活性数据，进行定量构效关系分析 和药效团模建，由此推测化合物与受体结 合的假想模型，在此基础上再进行新化合 物的设计、活性预测、合成和药理测试。 这种药物设计的模式被称为间接药物设计。
➢ 意思是由一系列化合物的活性数据和结构 特征，推测化合物与受体结合的重要原子 或基团，以及它们的空间排列结构。
步骤
➢ （1）选择一系列与受体亲和性较高的化合物组 成一个分子集合，从这些分子中选出药效基团元 素。
➢ 对于分子集合中的所有分子，药效基团元素的数 目必须相同，但生物等排体可被当作相同的药效 基团元素。
➢ 所选择分子的可旋转键尽量少，即所选分子的刚 性要大，化合物的活性数据质量要高，最好是同 位素标记配体方法测定的配体与受体结合常数， 所测定的生物活性数据来自同一实验的同一批数 据。
➢ （2）对化合物集合中的每一个活性化合 物进行构象搜寻，以便得到低能构象。
➢ 由于分子的柔性越大（可旋转键越多，分 子的低能构象就越多），这会给化合物活 性构象的选择造成一定的困难。这是为什 么建立化合物集合时，尽量选择刚性较大 的化合物原因。
➢ 对于同一种受体，一系列化合物所共有的 原子或基团，这些原子或基团对分子与受 体的结合起重要的作用，则称这些原子或 基团为药效基团元素；药效基团元素的集 合就叫做药效基团；药效基团及药效基团 元素在空间的分布构成三维药效基团。
12.6.1构建三维药效基团的步骤
➢ 三维药效基团模型构建有时也称作药效团 映射。
➢ 计算机辅助药物设计可以分为两类，一类 是直接药物设计（基于受体结构），一类 是间接药物设计（基于配体结构）。
➢ 如果靶标受体生物大分子的三维结构用X 衍射、多维核磁共振等实验方法测定，而 且在测定生物大分子的三维结构时有一抑 制剂或底物与酶共结晶，这样可测定配体酶复合物的三维结构，从而获得配体-受体 生物大分子的结合模型。这时可根据酶或 其他生物大分子活性部位的结构，设计新 的分子。运用分子图形学和计算化学的方 法，计算有机小分子与受体的结合自由能， 预测新设计分子的活性。
➢ 间接药物设计的基本假设：
所有被研究的具有同类活性的一系列化合 物，都作用于同一受体的相同作用部位， 并且作用方式相同，化合物的形状及理化 性质与受体结合部位（活性部位）的结构 匹配。
药效基团
➢ 从广义上说，一个药效基团或药效基团模 型是与一个化合物的一定生物活性有关的 图象集合，这一图象集合由表征分子生物 活性的结构特征、化学特性和物理属性组 成。
➢ （3）用分子叠合方法选择高活性化合物 的活性构象。
➢ 分子叠合时用药效基团元素作为分子间原 子叠合时，以此建立化合物的三维药效基 团模型。
➢ 进行分子叠合的前提是，分子集合中的所 有化合物作用于同一受体的相同结合部位。 但是，有时分子集合中的分子可能会作用 于不同的受体结合位点，这时就要将分子 集合分成若干子集。
➢ 因此，以三维药效基团模型为基础的间接 药物设计方法，不但能优化先导化合物的 结构，而且能设计新的先导化合物。
12.2 药效基团的概念及用途
➢ 药物化学家在进行化合物结构改造时，发 现改变化合物的某些基团或原子，对化合 物与靶标分子的结合能力或其生物活性会 产生很大的影响，即急剧上升或降低，但 有些基团的改造，对化合物与受体的结合 能力或生物活性影响不大。
➢ 在受体生物大分子三维结构未知的情况下， 有了药物分子的三维药效基团，即可以比 较活性分子和无活性分子的构象和体积， 从而获得受体与药物结合的“空腔”结构 信 一个成功的三维药效基团模型，包含了药 物与受体结合时受体结合部位的一些结构 信息，可用来设计分子。如果设计的分子 符合三维药效基团模型的要求，那么所设 计的分子就可能有活性。
➢ 药效基团的组成随体系的不同而不同，例 如一个药效基团可以简单表示为由两个相 距1.0-1.2 nm的疏水基团组成，也可以复 杂到包含许多官能团以及它们的空间三维 结构排布。
➢ 所谓药效基团是指药物分子与受体结合 （或作用）时起重要作用的原子或基团， 如果再加上这些原子或基团的空间距离限 制就构成了药物的三维药效基团。
➢ 运用分子对接方法搜寻小分子数据库，或 用全新药物设计，根据酶活性部位的结构， 设计结构新颖的化合物。然后合成这些新 设计的化合物，并进行生物测试，以发现 高活性的化合物。
➢ 以上这些药物设计方法叫做直接药物设计， 即基于受体生物大分子结构的药物设计。
➢ 随着分子生物学和结构生物学方法和技术 的发展，许多生物大分子的三维结构被测 定，其中相当数量的生物大分子具有特定 的生理和药理作用，可以用作药物设计的 靶标分子。
➢ 注意，用此方法建立三维药效基团模型， 分子集合中的分子对应的三维药效基团模 型可能不止一种。
➢ （4）当一个三维药效基团模型建立后， 分子集合中无活性或低活性的化合物，即 被用来勘探空腔的结构性质，寻找出药物 小分子与受体结合时的受体排斥体积和受 体必须体积。