皮肤衰老的原因

皮肤衰老的原因

临床皮肤科杂志2000年第4期第29卷综述作者：符移才金锡鹏

单位：上海医科大学预防医学研究所皮肤生理毒理研究室，上海200032

关键词：皮肤衰老；自然衰老；分子生物学机制摘要：皮肤衰老是机体衰老的重要外在表现之一，已引起老年学和皮肤科学的重视。体外的皮肤细胞衰老可部分反映机体皮肤老化状况。同时角质形成细胞在皮肤衰老中的作用也逐渐引起人们的重视，因为表皮角质形成细胞在皮肤衰老过程中的重要作用如同真皮成纤维细胞一样日益受到关注。加速有关皮肤衰老的研究可为阐明皮肤衰老机制、为老年皮肤病学的发展提供科学依据，进一步指导临床用药和皮肤疾病的防治。

中图分类号：R334.＋5；Q255文献标识码：C文章编号：1000-4963(2000)04 Skin aging and aging of cells

衰老是指随着时间的推移所有个体都将发生的功能性和器质性衰退的渐进过程。这种退行性变化可归因于内源性(基因调控)和个体反复暴露于环境中各种有害因素的综合作用

的结果[1]。人们对系统器官方面的衰老表象研究较多，已引起老年学研究工作者的重视。有关皮肤衰老的研究相对较少，研究也不够深入和细致。本文就皮肤衰老和细胞衰老有关问题进行如下综述。

1 皮肤衰老

衰老是指机体器官对环境改变适应性随年岁增长逐渐下降，进而易患疾病或引起死亡。衰老部分是由机体预定的基因程序进行调控的；部分由内外：“磨损和消耗”所引起，同时表现于细胞和分子水平。皮肤可为研究衰老提供良好的场所，因为它浅表外露，有利于在分子和细胞水平上研究机体的衰老[1,2]。

皮肤衰老主要为自然衰老和光老化两种形式，所谓自然衰老(intrinsic aging)系指由于机体内在因素的作用(主要为遗传因素)引起，见于暴露部位和非暴露部位，明显特征为皱纹的出现和皮肤的松弛。而光老化(photoaging)则指皮肤衰老过程紫外线损害的积累，是自然老化和紫外线辐射共同作用的结果，表现为皮肤暴露部位粗燥、皱纹加深加粗、结构异常、不规则性色素沉着、血管扩张、表皮角化不良、出现异常增殖、真皮弹力纤维变性及降解产物蓄积等[2,3]。由此可见，自然衰老与光老化有一定的差异。

皮肤衰老表现为表皮更新减慢、屏障功能减弱、角质形成细胞活力下降、表皮受伤后修复能力减弱。具体而言，表

皮厚度改变不明显，但角质层的屏障功能下降：表皮使用50％的氢氧化氨处理，则衰老皮肤产生小水疱为特征的初始反应时间缩短。表皮持续更新并维持机体与环境联系，以保持机体结构的完整。在完整的表皮，基底角质形成细胞中的角蛋白中间丝与基底层的致密斑相连。中间丝插入到具有大疱抗原(BP230、BP180)高密度的半桥粒致密斑中，半桥粒富含层粘蛋白和Nidogen，发出锚定纤维(anchoring fibrils)平铺在透明层，直达致密层。致密层中富含Ⅶ型胶原和硫酸乙酰皮肤素，通过Ⅶ型胶原的锚定作用与间质胶原纤维相连。角质形成细胞经历复杂而又是预定的程序进行分化[4]。如果此过程出现障碍，则导致机体各种各样功能减弱，衰老过程中由于自由基及过氧化作用使胶原表面形成AGE(终末糖化产物)而过度交联，使皮肤半桥粒结构失去弹性，表皮真皮连接变平，皮肤变得松弛、失去弹性[3 ～5]。

真皮衰老表现为真皮对外来化学物清除力下降，真皮厚度变薄、胶原蛋白和弹性蛋白合成减少、分解增加，分解酶活性增强。皮肤作为重要的代谢器官，衰老时许多代谢酶类活性下降[1,3]。另外，Ⅰ、Ⅲ型胶原比值在衰老过程中逐渐倒置，胶原逐渐变粗、出现异常交链，主要归因于衰老有关的组氨酸、丙氨酸交链键增加，同时非酶糖化的增多也是引起胶原异常交链出现的原因之一。真皮厚度变薄，

胶原含量减少，特别是可溶性胶原含量下降明显弹性蛋白含量上升；胞外间质中透明质酸和硫酸皮肤素含量明显下降，糖胺多糖总含量下降。

此外，胶原纤维和弹性纤维排列也渐趋紊乱。其生理结局使老年皮肤失去增殖能力，其抗剪切力减弱。郎格汉斯细胞和黑素细胞数目明显下降、脂褐质明显增加，呈现出老年斑和其他色素沉着症状。

皮肤衰老也表现在皮肤功能方面，如温度调节、受伤后表皮重建能力、免疫反应、感觉能力、汗腺和皮脂腺分泌、维生素D3合成能力和血管反应性等多方面功能降低，这样导致老年人对紫外线、变应原敏感，它们不仅是皮肤衰老的结果，反过来也进一步促进皮肤衰老[1～3]。

皮肤衰老的机制非常复杂[2～7]。在细胞、分子水平，可表现为染色体端粒缩短，DNA甲基化水平下降，EGF等生长因子及其受体或其它生长、抑制相关基因(如RB、fos、jun、GADD153)数量、功能的变化，对外界反应性逐渐降低，皮肤细胞增殖分化能力进而减弱、新陈代谢减缓，皮肤呈现出衰老外貌。

2 皮肤细胞衰老

皮肤表象的衰老反映在细胞水平即为细胞衰老(cell senescence)，细胞衰老是指正常细胞只有一定的生命周期而不能进行无限增殖。衰老细胞具有下列特征[7,8]：(1)细

胞衰老的明显特征是细胞内容物、代谢和形态学改变。衰老细胞尽管丧失合成DNA和细胞增殖能力，但仍具有一定代谢活性。细胞变大、核增大，蛋白含量、脂质、核RNA 含量增加，同样胞外基质也增加。(2)细胞衰老是一种优势现象，年轻细胞和年老细胞的细胞融合实验证实衰老占主要过程，即杂合子细胞表现为衰老细胞，其可能的原因为年老细胞的细胞因子或其他成分阻止年轻细胞合成DNA，使细胞的生长停止。人们得出结论衰老细胞的生长停止是一种由衰老有关基因事先决定的现象。(3)细胞衰老是一种不可逆的过程。除非用肿瘤病毒DNA进行转化则可逆转，少数细胞渡过一定的“危机”之后被转化变成不死细胞。这表明细胞衰老是细胞转化的逆过程，与终末分化相类似。(4)衰老细胞不能进行DNA合成而导致生长的停止，这样人们推断衰老细胞中存在DNA合成抑制因子。

体外实验研究表明，皮肤细胞的培养时间长短和增殖速率与供体的年龄成反比[1,3,9]。同时表现在对外界有丝分裂原的反应性、克隆形成能力和产生自体和旁分泌生长因子能力下降，对其抑制信号反应(如干扰素)增强。

2.1 成纤维细胞衰老

因为成纤维细胞具有易获取、易培养的特点，在皮肤衰老中研究较多。许多体外实验研究表明，成纤维细胞在衰老过程中I型胶原表达减少，其中转化生长因子(TGFβ)起十分