心肾综合征最新研究进展

・综述・心肾综合征最新研究进展

杨水祥　魏晓菲

心肾综合征（ＣＲＳ）可能涉及一系列的神经内分泌紊乱及肾稳态调节机制不良。心肾交互影响，慢性心力衰竭往往被肾功能不全复杂化；急性失代偿性心力衰竭往往因肾功能恶化或利尿剂抵抗预后更差。Ｂ型尿钠肽、床旁超滤、持续速尿输注和加压素拮抗剂等的综合治疗可能效果更好。ＣＲＳ的发病和治疗需要我们更多的关注。

慢性心力衰竭往往并发肾功能不全，入院治疗的患者常由于肾功能日益恶化和利尿剂抵抗，易发生急性失代偿性心力衰竭（ＡＤＨＦ）。这就是ＣＲＳ患者预后较差的原因。本文综述了心力衰竭合并肾功能障碍的病理生理学和各种治疗方案的临床研究最新进展。

一、定义

ＣＲＳ目前还没有统一的定义，一些定义干脆认为是心脏合并肾脏功能障碍。Ｈｅｙｗｏｏｄ［１］定义为心力衰竭治疗期间（收缩压或收缩功能可正常）出现的中等或严重的肾功能不全的临床综合征。最近，Ｒｏｎｃｏ等［２］关于ＣＲＳ的定义，界定了急性、慢性ＣＲＳ和主要功能失调器官不同的概念，其中：１型ＣＲＳ被定义为急性心功能不全（如ＡＤＨＦ）导致的急性肾脏损伤；２型ＣＲＳ指慢性心力衰竭导致的肾功能不全的过程；３型ＣＲＳ指急性缺血性肾功能障碍，如缺血性肾损伤或肾小球疾病导致的急性心脏功能受损如心力衰竭或心律失常；４型ＣＲＳ指慢性肾功能不全造成的冠状动脉疾病和心力衰竭等心脏损害情况；５型ＣＲＳ被定义为在心肾功能不全中出现的全身系统事件的情况，如脓毒症等。下面我们重点探讨１型和２型的情况。

二、流行病学

合并肾功能不全或肾脏疾病已成为慢性心力衰竭或ＡＤＨＦ预后不良的一个独立预测指标。左心室功能障碍预防和治疗回顾分析研究（ＳＯＬＶＤ）提示，中度肾功能不全（肌酐清除率以＜６０ｍｌ／ｍｉｎ）与心力衰竭住院的全因死亡率和复合终点死亡独立相关，对心力衰竭的严重程度和合并的多元因素调整之后仍然明显相关［３］。在坎地沙坦减少心力衰竭死亡率和发病率的调查评估中也确认了这些结果，肾小球滤过率＜６０ｍｌ／ｍｉｎ是入院治疗慢性心力衰竭的一个强大的全因死亡率的独立预测因子。有趣的是，肾小球滤过率的预后价值在左心室射血分数降低和收缩功能保存的心力衰竭是相似的。Ｓｍｉｔｈ等［４］对１６项评价肾功能不全影响心力衰竭结果的研究进行的荟萃分析表明，１６个研究入组的８００００例患者，肾功能不全的严重程度与逐步增加的死亡率呈正相关；血肌酐每递增１ｍｇ／ｄｌ，死亡风险则增加３３％（３项研究），肾小球滤过率每递减１０ｍｌ／ｍｉｎ，死亡风险则上升７％（２项研究）。这项研究还强调了用于表征肾功能不全方法的变化（血肌酐、肾小球滤过率、肌酐清除率、半胱氨酸蛋白酶抑制剂Ｃ）。

调查人员还评估了住院治疗期间肾功能恶化对于ＡＤＨＦ预后的意义。肾功能是动态的，而且往往不断变化。肾小球基底膜减少、高血压控制不良、糖尿病、钙通道阻滞剂的使用和高剂量袢利尿剂都被认为与肾功能恶化有关。大多数研究还表明住院时间越长，死亡率越高［５］。有趣的是，充血性心力衰竭和肺动脉导管压力试验未能显示出肾功能恶化和死亡或再住院结果之间的关系，虽然该研究也确认基线肾功能不全与恶化的结果显著相关［６唱７］。

三、病理生理学

广义上说，ＣＲＳ呈现一系列神经激素的过度激活和调节不良，如心力衰竭时肾素唱血管紧张素唱醛固酮系统和交感神经系统（ＳＮＳ）的激活，促进或加重肾功能不全和加重心力衰竭的进展。ＳＮＳ还增加全身血管阻力，儿茶酚胺释放和直接的神元刺激增加肾脏肾素释放［８］。ＳＮＳ过度激活，可进一步降低压力感受器反射调节的敏感性。血管紧张素系统激活，血流动力学改变和ＳＮＳ刺激，导致血管紧张素Ⅱ释放增多，血管收缩，肾出球小动脉收缩，心脏重塑及醛固酮释放增加，水钠潴留和促进心肌纤维化。最后，精氨酸加压素的释放导致血管收缩，水潴留和低钠血症。心房利钠肽（心钠素和Ｂ型利钠肽）释放，健康人利钠肽可以减轻血管紧张素系统和ＳＮＳ激活所致的调节失衡，但心力衰竭时的长期释放可出现利钠肽抵抗。肾功能障碍和高血压控制不良也可促进醛固酮释放，从而促进心力衰竭发展。

目前将失代偿性心力衰竭中肾功能恶化归因于中心血流动力学的异常。理论上，减少平均动脉压对改善心输出量是有意义的，但会导致肾血流灌注减少，出现肾前性氮质血症和急性肾小管坏死。Ｂｕｔｌｅｒ等［９］证实，安装左心辅助装置的一组患者其严重受损的心输出量和肾功能障碍可以迅速改善，但其他的研究都没有发现中心血流动力学和日益恶化的肾功能两者之间的相关关系。Ｆｏｒｍａｎ等［５］揭示了高血压与日益恶化的肾功能之间的关系，但没有发现射血分数与低血压和肾功能恶化之间的关系。Ｗｅｉｎｆｅｌｄ等［１０］在治疗心力衰竭期间肾功能恶化的小型研究中并没有显示肾功能恶化、心脏指数、系统性血管阻力ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１０．０６．０２２

作者单位：１０００３８　北京世纪坛医院心内科

通讯作者：杨水祥，Ｅｍａｉｌ：ｓｘｙａｎｇ６８＠１６３．ｃｏｍ

或其他血流动力学指标之间的关联。在ＥＳＣＡＰＥ的回顾性研究中，惟一所发现的与日益恶化的肾功能有关的血流动力学变量恰恰是右心房压力，在ＡＤＨＦ患者增加右心房压力可出现周围水肿和腹水。调查人员在克利夫兰诊所已经利用一个简单的经膀胱的方法测量腹内压与日益严重的肾功能的关联。他们发现了增加腹内压与肾功能障碍，和减少腹内压与肾功能改善之间的一种关系。这些结果有助于解释在ＡＤＨＦ患者中哪些肾功能改善与积极利尿有关。一种不正常的心房唱肾反射在心肾功能不全中受到关注。通常情况下，增加血容量从而增加心房充盈压可以导致心房利钠肽释放而抑制精氨酸加压素的释放，以致增加肾血流量和利尿，但这种效果在长期超容量负荷状态时似乎被削弱了，特别是在利钠肽水平突然下降或精氨酸加压素释放增加时更是如此。

通过降低充盈压和增加激素和儿茶酚胺释放，增加全身血管阻力等，袢利尿剂一直在参与肾功能恶化及心脏泵功能恶化［１１］。呋塞米也与肾小球滤过率降低有关，至少在某种程度上，通过腺苷释放，激活继发性管球反馈机制降低肾小球滤过率。

Ｅｓｈａｇｈｉａｎ等［１２］在剂量依赖性利尿剂和严重收缩功能障碍心力衰竭患者的死亡率之间关系的大型队列研究中揭示，利尿剂剂量与严重心力衰竭死亡率之间是否是因果关系或是心力衰竭严重程度的标志目前还不清楚，但有一点很清楚，就是ＡＤＨＦ治疗时，高剂量利尿剂会导致利尿剂抵抗，降低利尿剂反应或使肾功能恶化，这可能与肾激活管球反馈机制有关，结果使近端和远端肾小管钠重吸收增加。另外，血管紧张素系统和ＳＮＳ激活，也使远端肾小管细胞肥大和钠重吸收增加，以及利尿后近端肾小管对钠的亲和力增加。此外，钠吸收增加促使致密斑释放腺苷导致肾入球小动脉收缩，从而使肾小球滤过率下降和肾血流量减少及肾钠亲和力进一步增加。增加肾小管钠重吸收可能是腺苷的一种多米诺效应［１３］。

四、肾功能不全和急性肾损伤的标志物

肾小球滤过率在评估肾功能方面比血肌酐更敏感。可使用基础肌酐的方程估计肾小球滤过率，其中包括肾脏疾病饮食的改变（ＭＤＲＤ）方程或一种简化版本（ｓＭＤＲＤ）。肾小球滤过率也可以通过使用Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ唱Ｇａｕｌｔ方程来估计。肌酐清除率、肾小球滤过率的替代率，可以通过收集２４ｈ尿量来计算。血肌酐单独使用其敏感性较差，肾功能受损时血肌酐可以是正常的，因为它不仅取决于肾功能，而且和年龄、性别及肌肉量都有关。评价心力衰竭队列研究表明，肌酐清除率、ＭＤＲＤ、ｓＭＤＲＤ和Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ唱Ｇａｕｌｔ方程估计的肾小球滤过率，在肾脏功能正常或接近正常时往往都高估肾小球滤过率，在严重肾功能障碍时低估了肾小球滤过率（﹤３５ｍｌ／ｍｉｎ时）。该公式预测的前提是建立在最严重心力衰竭基础之上的。在估计肾小球滤过时使用ＭＤＲＤ方程最精确，能为心血管结果提供最好的预后指标。

胱蛋白酶抑制剂Ｃ是一种蛋白酶抑制剂，体内以相当恒定的速率产生。与肌酐不同，不受种族、性别、年龄和体重影响，在肾小球自由滤过并被近端肾小管上皮重吸收。它并不出现或被分泌到尿液中。已有建议将它作为肾功能指标［１４］。此外，在心力衰竭失代偿但血肌酐正常的患者中，它是一个独立的不良预后的标记物［１５］。源于肾血流量减少的急性肾小管坏死，肾功能恶化可能导致内在肾损伤。在急性肾损伤（ＡＫＩ）时血肌酐变化相对不敏感和特异性差。“纽约急性肾损伤”的定义是肾功能突然（４８ｈ内）下降，血清肌酐绝对增加≥０畅３ｍｇ／ｄｌ（６２６畅４ｍｏｌ／Ｌ），或增加百分数≥５０％（或基线值的１畅５倍），或尿量＜０畅５ｍｌ・ｋｇ－１・ｈ－１，超过６ｈ。新型生物标志物的运用，会使医生在几小时内检测到ＡＫＩ，并早期干预。目前还不清楚心力衰竭伴有ＡＫＩ，而不是慢性肾功能不全或肾前性氮质血症时，患者的预后是否更差。中性粒细胞明胶相关载脂蛋白（ＮＧＡＬ）（一个新的生物标志物），在儿童接受静脉注射造影和心脏体外循环手术需要心肺转流术时证明，血、尿ＮＧＡＬ是ＡＫＩ２ｈ内可检测到的敏感度和特异度都很高的指标［１６］。最近哥伦比亚大学的研究表明，测定尿ＮＧＡＬ检测ＡＫＩ，其敏感性为９０％，特异性为９９畅５％。相反，在ＡＫＩ时，肌酐上升可能需要１～３ｄ的时间。Ｄａｍｍａｎ等［１７］研究了９０例慢性心力衰竭和２０例对照组尿ＮＧＡＬ的水平。慢性心功能不全者尿ＮＧＡＬ水平较对照组显著升高［１７５（７０～３４６）μｇ／ｇ与３７（６～５８）μｇ／ｇ肌酐，Ｐ＜０畅０００１］。另一种潜在的ＡＫＩ生物标记物是肾损伤分子１（近曲肾小管损伤的一个标记物），与ＮＧＡＬ一样，出现在ＡＫＩ早期尿液中，并可能有助于区分损伤的类型和部位。

ＡＤＨＦ患者入院后可根据这些标记物进行风险分层。这些标记物有助于更早期发现肾损伤并帮助确定肾脏损伤的部位。此外，这些标记物可以帮助确定肾功能恶化的根本病因。这些信息可以为及时有效的干预措施提供依据。

五、治疗

ＡＤＨＦ的治疗应注意纠正心力衰竭和同时维护肾功能。噻嗪类利尿剂抵消了远端肾小管钠重吸收的增加，还加强了乙酰唑胺抑制近端肾小管钠的重吸收。下面我们将分别讨论超生理剂量的利钠肽、血管加压素拮抗剂、腺苷受体阻滞剂和体外设备包括超滤和心脏辅助设备治疗ＣＲＳ的研究进展。

１畅利尿剂抵抗治疗：噻嗪类利尿剂除了作用于远端小管，还可以协同袢利尿剂应用于利尿剂抵抗的患者增强利尿，但它对整体肾功能的影响和结果，目前尚不清楚。乙酰唑胺可阻断近端肾小管钠重吸收，强效利尿，也可能有改善中枢性睡眠的额外好处，改善睡眠呼吸暂停和纠正在频繁利尿过程中出现的代谢性碱中毒。安体舒通和醛固酮是在远端肾小管起作用的轻度利尿剂，也对减弱心肾衰竭时神经内分泌紊乱和内环境紊乱有额外的好处，如阻止盐皮质激素受体，减轻利尿所致的低血钾和降低严重心力衰竭的死亡率等。袢利尿剂连续循环灌注，可能对降低利尿后钠亲和力有作用，较口服利尿剂更有效。这已被Ｄｏｒｍａｎｓ等［１８］的小型研究所证实。美国ＮＩＨ资助的利尿剂输注与口服药物治疗对比的多中心研究目前正在进行。

２畅（正／负）性肌力药物治疗：在严重的心输出量降低、全身血管阻力升高和低血压为特点的ＡＤＨＦ，正性肌力药物能通过改善血流动力学增强利尿，维持肾功能。小剂量多巴胺通过激活多巴胺受体改善肾脏血管血流动力学，改善肾功能。Ｅｌｋａｙａｍ等［１９］最近的一项研究显示出多巴胺对慢性心力衰竭患者的肾脏血流动力学改善的影响。该研究对１３例临床病例分析表明，