药物晶型研究报告_PPT幻灯片
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4. 固体物质分子排列规律及周期性（全部有序， 部分有序，全部无序状态）；
5. 固体物质分子内或分子间的作用力（氢键，盐 键及配位键）等。
药物晶型产生的内部因素
1. 药物分子结构中含有长侧链：侧链扭曲构象不 同而形成不同晶态物质。 2. 药物分子骨架中存在较大空隙：结晶溶剂或结 晶水等小分子进入空隙形成种类及数量不同的共 晶物质而形成不同晶型物质状态。 3. 药物分子骨架的柔性较大：可造成分子骨架取 向的构象变化。 4. 药物分子结构中含有某些极性基团：如含有羟 基、氨基等时，容易形成分子间不同种类键合方 式的晶型。
影响晶型药物活性的因素
溶解度差异：导致药物在生物体内相同或 时间内吸收量不一样，从而造成药物的临 床活性差异。
溶解速率差异：导致药物在生物体北分布 状态与瞬间血药浓度发生变化，从而造成 药物的临床活性作用差异。
生物利用度差异：不同晶型药物的生物活 性差异，除了表现在药物的溶解性外，还 表现在吸收速度与吸收程度上。
3、优势药物晶型的选择需要观察药物的有 效性和毒性反应
在体内分布不均一的药物，在生物利用 度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度 过高而引起毒性产生。
总之，优势晶型药物的筛选需要对药物 晶型的稳定，药物的有效性、安全性进行 全面的考察和评价研究。
药物晶型的检测方法
1. 显微镜技术：包括光学显微镜和电子显 微镜观察方法，主要是通过对晶体外形识 别达到晶型分析目的（很少用）
4. 热分析技术：包括热重，差示扫描，差热及熔 点法。识别晶型药物中是否含有结晶溶剂或结晶 水。
5. 拉曼光谱法及固态核磁共振技术：尚不成熟
目前最权威的定量方法：SXRD与PXRD联用。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
源自文库
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。
总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳
在药物开发过程中 ，一般选择药物的 热力学最稳定晶型作为目标晶型。
不过，对于某些难溶性药物，由于稳定 型的生物利用度低，不能满足临床需要， 而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的 生物利用度，因而选择亚稳定型作为目标 晶型。
无定型药物的特点
1、高分散性：无定型药物制成固体制剂后， 经过崩解可使药物例子的分散程度更好， 分散速度更快，有利于药物的吸收。 2、高能状态：容易向低能态物质转化； 3、低熔点：容易发生转晶。 4、更好的溶解度； 5、优势的生物吸收。
药品物质形式
临床药品：固体制剂约占药品总数的70%80%； 固体制剂：很多药物存在多晶型现象； 多晶型现象：普遍常见化学药中，生物药 及中药中也存在晶型问题； 物质成分：有机或无机成分均可形成多晶 型物质； 药品多晶型现象：可由一种或多种不同化 学成分产生。
现代化学药物的发展历程
物质晶型
固体物质分为：晶态物质、无定型（非晶态）物质和共晶态 物质。 晶态物质：晶态物质（晶体 ）是由于组成物质的分子、原 子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律 。 非晶态物质：是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积 而成。 共晶态物质：一部分有序排列，一部分无序排列，是晶态 与非晶态的过度状态。
2. X射线衍射技术： 单晶X射线衍射：从分子层面揭示晶型药物 的本质，给出定量参数结果。
粉末X射线衍射：有较强的指纹特征性，无 法单独判别晶型的纯度，需要借助单晶衍 射共同完成晶型的定量分析。
3. 红外光谱技术：不同晶型样品的分子结构完全 相同，因而只有在不同晶型的分子间作用力发生 变化或溶剂分子介入时，才能表现出图谱的差异， 一般作为定性鉴别和半定量鉴别方法。
药物晶型产生的外部影响因素
1. 物理因素：温度，湿度，压力，光照，结 晶时间，搅拌，晶种等。
2. 化学因素：化学纯度，溶剂，pH值等。
总之，多晶型现象的影响因素十分复杂， 而且不可预测。
晶型物质的稳定性
同一种化学成分，如果含有不同晶型物质， 可以在稳定性上存在差异。按晶型稳定性可分为 如下3种： 稳定型：晶型固体物质稳定，表现为不易发生转 晶现象，可作为药用晶型。 亚稳定型：晶型物质状态有条件的稳定，表现为 较易发生转晶，也可作为药用晶型。 不稳定性：晶型状态不稳定，表现为容易发生转 晶，不可作为药用晶（例如：雅培公司开发的 HIV蛋白抑制剂利托那韦由于药物晶型不稳定而 退出市场，造成巨大的经济损失）。
定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响
吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
晶型药物：以特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化 学药物。
药物多晶型：药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状 态
固体化学物质产生多晶型的参数
1. 固体物质的化学成分（单一成分，混合成分及 含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含 量）；
2. 固体物质的分子结构（构型，构象）； 3. 固体物质的晶体学参数（晶系，晶胞参数，对 称元素）；
5. 固体物质分子内或分子间的作用力（氢键，盐 键及配位键）等。
药物晶型产生的内部因素
1. 药物分子结构中含有长侧链：侧链扭曲构象不 同而形成不同晶态物质。 2. 药物分子骨架中存在较大空隙：结晶溶剂或结 晶水等小分子进入空隙形成种类及数量不同的共 晶物质而形成不同晶型物质状态。 3. 药物分子骨架的柔性较大：可造成分子骨架取 向的构象变化。 4. 药物分子结构中含有某些极性基团：如含有羟 基、氨基等时，容易形成分子间不同种类键合方 式的晶型。
影响晶型药物活性的因素
溶解度差异：导致药物在生物体内相同或 时间内吸收量不一样，从而造成药物的临 床活性差异。
溶解速率差异：导致药物在生物体北分布 状态与瞬间血药浓度发生变化，从而造成 药物的临床活性作用差异。
生物利用度差异：不同晶型药物的生物活 性差异，除了表现在药物的溶解性外，还 表现在吸收速度与吸收程度上。
3、优势药物晶型的选择需要观察药物的有 效性和毒性反应
在体内分布不均一的药物，在生物利用 度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度 过高而引起毒性产生。
总之，优势晶型药物的筛选需要对药物 晶型的稳定，药物的有效性、安全性进行 全面的考察和评价研究。
药物晶型的检测方法
1. 显微镜技术：包括光学显微镜和电子显 微镜观察方法，主要是通过对晶体外形识 别达到晶型分析目的（很少用）
4. 热分析技术：包括热重，差示扫描，差热及熔 点法。识别晶型药物中是否含有结晶溶剂或结晶 水。
5. 拉曼光谱法及固态核磁共振技术：尚不成熟
目前最权威的定量方法：SXRD与PXRD联用。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
源自文库
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。
总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳
在药物开发过程中 ，一般选择药物的 热力学最稳定晶型作为目标晶型。
不过，对于某些难溶性药物，由于稳定 型的生物利用度低，不能满足临床需要， 而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的 生物利用度，因而选择亚稳定型作为目标 晶型。
无定型药物的特点
1、高分散性：无定型药物制成固体制剂后， 经过崩解可使药物例子的分散程度更好， 分散速度更快，有利于药物的吸收。 2、高能状态：容易向低能态物质转化； 3、低熔点：容易发生转晶。 4、更好的溶解度； 5、优势的生物吸收。
药品物质形式
临床药品：固体制剂约占药品总数的70%80%； 固体制剂：很多药物存在多晶型现象； 多晶型现象：普遍常见化学药中，生物药 及中药中也存在晶型问题； 物质成分：有机或无机成分均可形成多晶 型物质； 药品多晶型现象：可由一种或多种不同化 学成分产生。
现代化学药物的发展历程
物质晶型
固体物质分为：晶态物质、无定型（非晶态）物质和共晶态 物质。 晶态物质：晶态物质（晶体 ）是由于组成物质的分子、原 子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律 。 非晶态物质：是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积 而成。 共晶态物质：一部分有序排列，一部分无序排列，是晶态 与非晶态的过度状态。
2. X射线衍射技术： 单晶X射线衍射：从分子层面揭示晶型药物 的本质，给出定量参数结果。
粉末X射线衍射：有较强的指纹特征性，无 法单独判别晶型的纯度，需要借助单晶衍 射共同完成晶型的定量分析。
3. 红外光谱技术：不同晶型样品的分子结构完全 相同，因而只有在不同晶型的分子间作用力发生 变化或溶剂分子介入时，才能表现出图谱的差异， 一般作为定性鉴别和半定量鉴别方法。
药物晶型产生的外部影响因素
1. 物理因素：温度，湿度，压力，光照，结 晶时间，搅拌，晶种等。
2. 化学因素：化学纯度，溶剂，pH值等。
总之，多晶型现象的影响因素十分复杂， 而且不可预测。
晶型物质的稳定性
同一种化学成分，如果含有不同晶型物质， 可以在稳定性上存在差异。按晶型稳定性可分为 如下3种： 稳定型：晶型固体物质稳定，表现为不易发生转 晶现象，可作为药用晶型。 亚稳定型：晶型物质状态有条件的稳定，表现为 较易发生转晶，也可作为药用晶型。 不稳定性：晶型状态不稳定，表现为容易发生转 晶，不可作为药用晶（例如：雅培公司开发的 HIV蛋白抑制剂利托那韦由于药物晶型不稳定而 退出市场，造成巨大的经济损失）。
定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响
吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
晶型药物：以特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化 学药物。
药物多晶型：药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状 态
固体化学物质产生多晶型的参数
1. 固体物质的化学成分（单一成分，混合成分及 含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含 量）；
2. 固体物质的分子结构（构型，构象）； 3. 固体物质的晶体学参数（晶系，晶胞参数，对 称元素）；