药物晶型研究报告_PPT幻灯片
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药物的多晶型ppt课件
频率γ 3.1020
3.1018
3.1016 3.1014
3.1012 3.1010
3.108 3.106 Hz
频率ω 2.1021
波 矢 量 κ6.1012 的大小
能量E
2.10-13
2.1019 6.1010
2.1017 6.108
2.1015 6.106
2.1013 6.104
2.1011 6.102
2.109 6
2.107 Hz 6.10-2 m-1
2.10-15 2.10-17 2.10-19 2.10-21 2.10-23 2.10-25 2.10-27 J
电磁谱
-
22
散射与衍射？
物理学家用两个字来描述波与障碍物的相 互作用。第一个字是散射，第二个字是衍射。 散射是障碍物的尺寸和波动的波长可以相比 时，波和障碍物的相互作用。衍射是障碍物 的尺寸比波动的波长大得多时的波和障碍物 的相互作用。我们可以说，光波被大气中的 尘埃粒子散射，可是被一个象小轴承那样的 障碍物所衍射。
-
23
散射与衍射
现在我们考虑一个由大量的尺寸的数量 级为1nm的原子组成的晶体。晶体尺寸的 数量级为l0mm。当波长为0.lnm（1Å）的 X-射线和晶体相互作用时，每个原子都将 散射波，起一个散射中心的作用。晶体中 所有分子的散射组合起来将提供一个总的 净效应。可以将这个总效应看作为晶体作 为一个整体提供的效应。
规律的排列，这样就使晶-体具有对称性。
20
2.晶体的特性 2.３ 对X-射线衍射性
研究晶体分子三维阵列的几何性质和分子 本身性质最有用的技术是X射线衍射，它是提 供分子结构详细信息的唯一方法。
问题
1 什么是X射线 ？ 2 什么是衍射 ？ 3 晶体X射线衍射的意义 ？ 4 衍射与信息 ？
药物晶型略谈ppt课件
12
公司: Abbott 药名：利托那韦(Norvir) 剂型：胶囊 教训：1998年，晶型发生变 化，药
品退市，直接经济损失上亿美元
13
晶型专利的重要性
不同层次的专利保护 • New Chemical Entity • Enantiomer • Salt Form • Crystal Form (Polymorph) • Formulation • Process
研发中心----
药物晶型略谈
20**-0*-** ****
1
引言---几个问题
• 何为晶型，其特点？ • 晶体如何形成？ • 晶型样品的制备？ • 药物晶型的稳定性？ • 药物晶型检测？ • 晶型定性、定量控制？
2
总述
晶型是药物重要属性之一。因为不同的晶型可能有不同的物理化学性 质(比如溶解度，溶出速度，稳定性等)从而影响到药品的有效性、安 全性或质量。当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有 效性、安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、 混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。
enter generic market without undue delay; Enjoy independently protectable IP(intellectual property) right.
14
如何筛选和选择药物新晶型
单晶培养
手动筛选
• 高通量晶型筛选(High throughput screening)
• 常用化学方法主要包括：重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶 法等；
• 常用物理方法主要包括：熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法 等。
• 晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。各种方法影响晶型 物质形成的重要技术参数包括：溶剂(类型、组成、配比等)、浓度、成 核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。鉴于每种药 物的化学结构不同，故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同， 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。
公司: Abbott 药名：利托那韦(Norvir) 剂型：胶囊 教训：1998年，晶型发生变 化，药
品退市，直接经济损失上亿美元
13
晶型专利的重要性
不同层次的专利保护 • New Chemical Entity • Enantiomer • Salt Form • Crystal Form (Polymorph) • Formulation • Process
研发中心----
药物晶型略谈
20**-0*-** ****
1
引言---几个问题
• 何为晶型，其特点？ • 晶体如何形成？ • 晶型样品的制备？ • 药物晶型的稳定性？ • 药物晶型检测？ • 晶型定性、定量控制？
2
总述
晶型是药物重要属性之一。因为不同的晶型可能有不同的物理化学性 质(比如溶解度，溶出速度，稳定性等)从而影响到药品的有效性、安 全性或质量。当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有 效性、安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、 混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。
enter generic market without undue delay; Enjoy independently protectable IP(intellectual property) right.
14
如何筛选和选择药物新晶型
单晶培养
手动筛选
• 高通量晶型筛选(High throughput screening)
• 常用化学方法主要包括：重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶 法等；
• 常用物理方法主要包括：熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法 等。
• 晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。各种方法影响晶型 物质形成的重要技术参数包括：溶剂(类型、组成、配比等)、浓度、成 核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。鉴于每种药 物的化学结构不同，故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同， 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。
药物晶型略谈ppt课件
1.层生长理论模型(Layer growth，科塞尔理论模型)---先长一条行列， 然后长相邻的行列，长满一层面网后，再开始长第二层面网。 2.螺旋生长理论模型(Spiral growth，BCF理论模型) ---在晶体生长 界面上螺旋位错露头点所出现的凹角及其延伸所形成的二面凹角 可作为晶体生长的台阶源。
• 自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态， 晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如：温度、 湿度、光照、压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质 状态，称为转晶现象。
• 由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故 需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究。研究内容包 括：原料药成分的晶型物质状态的稳定性，原料药晶型物质与制剂处 方中各种辅料的相容性，制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶 型物质状态的影响等。
4
晶体的概念
➢ A solid material whose constituent atoms, molecules or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
➢ 即是内部质点(原子、离子或分子)在三维空间呈周期性重复排列的固体。 ➢ 质点在三维空间作周期性的平移重复，从而构成所谓的格子构造。晶体
是具有格子构造的固体。 对称性和周期性
5
固体分类
➢ 晶体：晶态物质 (晶体)中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性。 ➢ 非晶体(无定形)：非晶态(无定型态、玻璃体)物质中分子间堆积呈无序
8
晶胞及晶系
• 晶胞：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学结构特征 的平行六面体单元。
晶型药物的检测方法 PPT
800
1000
1200
DTG曲线
微分热重曲线是峰形曲线，峰最 大处对应热重曲线的拐点，DTG不 但能使信号的分辨率提高，还能获 得更多信息。
140 180 205
780 1030
450
T/℃
23
二、常用检测方法
2）差示扫描量热法（DSC）
原理：在温度程序控制下，测量样品与惰性物质参比物之间热 量差与温度变化之间关系的技术。 应用：分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状 态等。
• 测定相变点 • 定性鉴别药物或其多晶型 • 纯度检查 • 测定热化学参数或物质的量
24
二、常用检测方法
热流率（dH/dt）为纵坐 标、时间（t）或温度（T） 为横坐标。
曲线离开基线的位移即代表 样品吸热或放热的速率 （mJ·s-1），而曲线中峰或 谷包围的面积即代表热量的 变化。
在程序控制温度下，维持样品和参比物质的温度相同，测量输给样品和 参比 物的能量差与温度(或时间)的关系，以热流率（mJ/s）对炉温或时间作图。 吸热或放热峰的数目、形状、位置、峰的面积，可以直接测量样品在发生物 理或化学变化时的热效应。
需研磨后，KBr压片
同属分子振动（转动）光谱
研究同原子的非极性振动 -N-N- ， -C-C-
研究不同原子的极性键转动 -OH ， -C=O ， -C-X
32
二、常用检测方法 拉曼和红外图谱对比
拉曼光谱：分子骨架测定 红外光谱：基团
33
二、常用检测方法
34
三、小结
小结： 晶型的检测方法很多，但有各自的优缺点，实际使用过程中应根据研究
定量分析，专属性强 研磨过程中发生转晶
试样用量少，不需预处 理，
药物结晶技术ppt_PPT幻灯片
4
总结
结晶技术由于其高效、低能耗、污染少
的特点在石油、化工及制药等领域的应用十 分广泛，工业结晶技术的理论研究也迈上新 的台阶。现代结晶技术的应用已经脱离了传 统工业中单纯地提纯和精制药品，更多地是 通过结晶技术来实现对药物晶体形态的控制， 以达到提高药效和生物活性的目的。
随着科学技术的快速发展，各国政府及
目录
1 2 3 4
前言 结晶概念 药物结晶技术
总结
1
前言
我国是医药生产大国，拥有大小制药 企业约5 000多家，生产近2 000 多种化学 原料药，总产量约为50万吨；
但是就总体来说我国制药工业存在着
生产技术水平比较落后，产品质量较差等 问题。
1
前言Βιβλιοθήκη 大部分药物不仅需要药物活性组
分以特定晶型存
在, 而且晶体尺寸
出的过程。
重结晶
1. 使用重结晶的方法制 备次氯血红素的研究中，
2.采用甲醇作为重结晶溶 剂所得头孢西丁酸产品水
重结晶粗产品所得次氯 血红素的质量分数大于 95％、产率大于85％。
分含量低，含量高，比旋 度高：经过放置3个月后， 产品质量保持稳定。
3 药物结晶技术
药物共晶是原料药分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐、非离 子化合物分子以氢键等非共价键相连而结合在同一晶格中。药物 共晶组分中至少有一个是分子或离子型的原料药，同时任意组分 在室温下均为固体。
≥90%药物以 晶体形式存在
一般控制在0.1～ 10 μm 之间, 控 制颗粒形状、尺
寸、表面性质和
热力学性质是非
常重要的。
2 结晶概念 结晶更广泛的定义为包括晶体化和固态转变， 是从直接压缩材料制备方面考虑，形成无定 形的、溶剂化物和多晶型的药物，能够进行 手性分离，吸入给药和注射材料的生产。
优选药物晶型研究演示ppt
2020/10/19
Slurry
——solvent selection
• Make sure the sample is suspension
• solvent/mixed solvents solubility is poor
recrystallization from a neat compound
(thermal heating/cooling, grinding , and high pressure )
2020/10/19
polymorph screening —— crystallization from solution
amorphous form as possible
API properties different solubility in the solvent
poor solubility or good solubility
Solvent properties
Polarity-different sort of solvents (alcohols, ethers, ester etc.) Boiling point Freezing point Toxicity miscibility
（优选）药物晶型研究
什么是晶体，多晶型？ 多晶型研究对药物开发的重要性 如何筛选和选择药物的新晶型 多晶型的主要分析手段 晶型筛选实验的经验分享----溶剂选择
2020/10/19
什么是晶体？
Crystal
A solid material whose constituent atoms,molecules, or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
药物晶型与生物利用度PPT课件
04
药物晶型与生物利用度的研 究进展
新型药物晶型的研究
药物晶型是指药物在固态下的晶体结构形式，不同的晶型可能具有不同的物理化学性质和生物活性。近年来，随着药物研发 技术的不断发展，越来越多的新型药物晶型被发现和研究。
新型药物晶型的研究主要涉及以下几个方面：首先，通过X射线晶体学、中子散射等手段研究药物的晶体结构，确定晶型特征 ；其次，研究不同晶型在溶解度、稳定性、生物活性等方面的差异，评估其潜在的药理作用和临床应用价值；最后，通过实 验和计算模拟等方法，探索晶型之间的转化机制和影响因素，为药物晶型的制备和控制提供理论依据。
药物晶型的分类
根据晶体结构的不同，药物晶型可分 为正交晶系、单斜晶系、三方晶系、 四方晶系、六方晶系等。
根据晶体中分子排列的差异，药物晶型 又可分为α、β、γ等不同晶型。
药物晶型的影响因素
1 2
3
药物的化学结构
药物的化学结构决定了其可能形成的晶体结构和晶型数目。
制备条件
不同的制备条件如结晶速度、溶剂、温度等会影响药物晶型 的形成和稳定性。
药物晶型与生物利用度ppt课件
$number {01}
目 录
• 药物晶型介绍 • 药物晶型与生物利用度的关系 • 药物晶型的制备与控制 • 药物晶型与生物利用度的研究进
展 • 案例分析
01
药物晶型介绍
药物晶型的定义
01
药物晶型是指药物在固态下由于 分子排列不同而形成的不同晶体 结构。
02
药物晶型的不同会导致其理化性 质、溶解度、稳定性等方面的差 异。
药物晶型的不同会影响药物的溶解度和溶出速率，从而影响 药物的吸收和生物利用度。
一些特定的药物晶型可能会具有更高的生物利用度，因为它 们的溶解度和溶出速率更高，有利于药物的吸收。
[课件]药物晶型与生物利用度PPT
![[课件]药物晶型与生物利用度PPT](https://img.taocdn.com/s3/m/e0c3a8fbd15abe23482f4d63.png)
A制剂
B制剂
C制剂
100 80 60 40 20 0
60 40 20 0 0 5 10
溶出百分数(%)
t /min
15
20Biblioteka 253005
10
15 t /min
20
25
30
图3. 在蒸馏水中的溶出曲线比较
图4.在PBS（pH6.5）中的溶出曲线比较
A制剂为贺维力，B、C制剂为两种国产阿德福韦酯
*张建军, 孙婉瑾. 市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较[J]. 中国新药与临床杂志, 2008, 27(9): 641-645.
张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645
阿德福韦酯制剂溶出度试验
• B制剂：盐酸溶液的浓度对其溶出有显著影 响，浓度增加溶出速度加快。在蒸馏水和 PBS（PH6.5）中的溶出极慢，30分钟平均溶 出量＜20%。 • C制剂：在盐酸溶液中的溶出速度＜ A制剂 ，在蒸馏水和PBS（PH6.5）中的溶出度显著 ＞ B制剂，但极显著＜ A制剂，30分钟平均 溶出量约40%，相当于A制剂5分钟时溶出量 。
• 2.多晶型对药物溶出度及生物利用度的影响 • 药物的不同晶型→ 溶解度和溶出速率→生物利用度→ 临床 药效的差异。 • 药物多晶型对生物利用度的影响。 • 如：无味氯霉素（氯霉素棕榈酸酯），水溶性极差，在体内 释出氯霉素而发挥疗效。 • 无味氯霉素共有A、B、C三种晶型， A稳定型。 • B型:亚稳型，自由能较高，水中溶出速度比稳定的A型快得 多，且易为酯酶水解而吸收，血中浓度几乎为A型的七倍。 • C型:也为亚稳型，易变为A型，溶出速度介于A、B之间， 血浓度不高，与A型同称为“非活性型” 。 • 1975年：前均为无效A型；改进工艺，生产有活性B型； • 质量标准增加非晶型的含量限度，提高质量，保证疗效。
药物晶型研究讲座PPT课件
第17页/共36页
➢ 提高药物吸收速度 ➢ 延长血药浓度平台期 ➢ 稳定性差。
第18页/共36页
十、晶型药物的研究方法
常用的检测方法有：
➢ 显微镜技术 分为光学显微镜和电子显微镜。光学显微镜可以用
于观察晶体的形态特征。电子显微镜可用于快捷地鉴别微 小晶型药物样品。
第19页/共36页
➢ X-射线衍射技术 分为单晶X-射线衍射分析和粉末X-射线衍射分析。 单晶X-射线衍射分析技术是以一颗单晶体作为研究对象，
3 药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象 当在某种适合溶剂条件下进行重结晶时，药物分子和
溶剂分子产生相互作用力，形成了与之结合的不同种类与不 同数量的溶剂化固体物质状态，这是最多的一种多晶型现象。
与水分子作用，形成结晶水与缔合水；与溶剂分子作 用，存在溶剂种类和数量的变化。
第11页/共36页
4 药物分子成盐产生的多晶型现象 成盐是增加和改善固体化学药物溶解性质的一种国际
三、影响固体化学物质产生多晶型现象的参量
1．固体物质的化学成分(单一成分、混合成分及含量，结 晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量)；
2．固体物质的分子结构(构型，构象)； 3．固体物质的晶体学参数(晶系，晶胞参数，对称元素)； 4．固体物质分子排列规律及周期性(全局有序状态，部分 有序状态，全局无序状态)； 5．固体物质分子内与分子间的作用力(氢键，盐键，配位 键)等。
第8页/共36页
7．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子立体手性参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
8．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子自身构象参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
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➢ 提高药物吸收速度 ➢ 延长血药浓度平台期 ➢ 稳定性差。
第18页/共36页
十、晶型药物的研究方法
常用的检测方法有：
➢ 显微镜技术 分为光学显微镜和电子显微镜。光学显微镜可以用
于观察晶体的形态特征。电子显微镜可用于快捷地鉴别微 小晶型药物样品。
第19页/共36页
➢ X-射线衍射技术 分为单晶X-射线衍射分析和粉末X-射线衍射分析。 单晶X-射线衍射分析技术是以一颗单晶体作为研究对象，
3 药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象 当在某种适合溶剂条件下进行重结晶时，药物分子和
溶剂分子产生相互作用力，形成了与之结合的不同种类与不 同数量的溶剂化固体物质状态，这是最多的一种多晶型现象。
与水分子作用，形成结晶水与缔合水；与溶剂分子作 用，存在溶剂种类和数量的变化。
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4 药物分子成盐产生的多晶型现象 成盐是增加和改善固体化学药物溶解性质的一种国际
三、影响固体化学物质产生多晶型现象的参量
1．固体物质的化学成分(单一成分、混合成分及含量，结 晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量)；
2．固体物质的分子结构(构型，构象)； 3．固体物质的晶体学参数(晶系，晶胞参数，对称元素)； 4．固体物质分子排列规律及周期性(全局有序状态，部分 有序状态，全局无序状态)； 5．固体物质分子内与分子间的作用力(氢键，盐键，配位 键)等。
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7．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子立体手性参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
8．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子自身构象参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
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晶型研究方法PPT课件
第12页/共25页
多晶型的主要分析手段
第13页/共25页
药物晶型的化学分析手段
• 1. Liquid NMR • 2. Mass spectroscropy • 3. Titration • 4. GC • 5. HPLC
第14页/共25页
药物晶型的物理分析手段
• 1. X-ray diffraction(powder and single crystal) • 2.Thermal methods (DSC/TGA..) • 3.Solid state NMR • 4.Raman/IR • 5.Melting point / Microscope method
第11页/共25页
1. 原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利 保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。
2. 仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等 同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的 质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型 控制有明确的指南。
第10页/共25页
• 药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共 晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同 晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等 性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效 以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物 晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从 而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市 后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。 因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足 轻重的意义。
3. 开发出药物的新晶型是能够打破原研药公司对晶型的专利保护， 提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的 策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方 面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提 升自己的市场竞争力。
多晶型的主要分析手段
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药物晶型的化学分析手段
• 1. Liquid NMR • 2. Mass spectroscropy • 3. Titration • 4. GC • 5. HPLC
第14页/共25页
药物晶型的物理分析手段
• 1. X-ray diffraction(powder and single crystal) • 2.Thermal methods (DSC/TGA..) • 3.Solid state NMR • 4.Raman/IR • 5.Melting point / Microscope method
第11页/共25页
1. 原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利 保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。
2. 仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等 同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的 质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型 控制有明确的指南。
第10页/共25页
• 药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共 晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同 晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等 性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效 以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物 晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从 而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市 后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。 因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足 轻重的意义。
3. 开发出药物的新晶型是能够打破原研药公司对晶型的专利保护， 提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的 策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方 面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提 升自己的市场竞争力。
药物研究过程中的晶型研究策略28页PPT
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
药物研究过程中的晶型研究策略
16、自己选择的路、跪着也要把它走 完。 17、一般情况下)不想三年以后的事， 只想现 在的事 。现在 有成就 ，以后 才能更 辉煌。
18、敢于向黑暗宣战的人，心里必须 充满光 明。 19、学习的关键--重复。
20、懦弱的人只会裹足不前，莽撞的 人只能 引为烧 身，只 有真正 勇敢的 人才能 所向披 靡。
谢谢！Leabharlann
第二章 药物多晶型_PPT幻灯片
❖三、升华法
▪ 利用加热升华的方法得到结晶。
• 如：乙胺嘧啶 – 经升华后，A型转化为B型。 – 该方法类似熔融法，却能快速获得单一晶型。
乙胺嘧啶 抗疟药
第五节 药物多晶型的制备
❖四、粉碎研磨法
▪ 由于机械力作用，可使晶体粒子变小，表面积 增大，局部能量增高，引起晶型的错位和变形， 从而生产新的晶型。 • 如：咖啡因 – 研磨时，由稳定型转化为亚稳定型。 – 需注意药物的处理方式。 »包括：粉碎、混合、压片等等。
• 溶出度降低，吸收量减少，导致药效降低。 • 稳定型→亚稳定型，要注意药效增强，副作
– 氯仿－ε型.
第五节 药物多晶型的制备
❖二、熔融法
▪ 低熔点的晶型能在一定温度条件下转化 为高熔点的晶型。
• 如：甲氧氯普胺
– 在原料药中存在2个吸热峰 »125～129℃和147～150 ℃
甲氧氯普胺 止吐药
– 加热135 ℃，15min后，只剩147～150 ℃ 吸热峰。
第五节 药物多晶型的制备
第八节 药物多晶型与药品质量、药效关系
❖多晶型的稳定型与有效性
▪ 药物稳定与药效
• 1.在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是 稳定型, 溶解度最小, 化学性质稳定, 而其他晶 型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。
• 2.亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。 一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效 晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。
❖3. X-射线粉末衍射法P29
▪ 系指用X-射线照射晶体，在晶体的内部产生周期 性变化的电磁场。根据磁场的变化，绘制衍射图。 衍射线的分布位置和强度有着特征性的规律。
尼莫地平X射线衍射图P30
第七节 药物的多晶型转变与无定型
▪ 利用加热升华的方法得到结晶。
• 如：乙胺嘧啶 – 经升华后，A型转化为B型。 – 该方法类似熔融法，却能快速获得单一晶型。
乙胺嘧啶 抗疟药
第五节 药物多晶型的制备
❖四、粉碎研磨法
▪ 由于机械力作用，可使晶体粒子变小，表面积 增大，局部能量增高，引起晶型的错位和变形， 从而生产新的晶型。 • 如：咖啡因 – 研磨时，由稳定型转化为亚稳定型。 – 需注意药物的处理方式。 »包括：粉碎、混合、压片等等。
• 溶出度降低，吸收量减少，导致药效降低。 • 稳定型→亚稳定型，要注意药效增强，副作
– 氯仿－ε型.
第五节 药物多晶型的制备
❖二、熔融法
▪ 低熔点的晶型能在一定温度条件下转化 为高熔点的晶型。
• 如：甲氧氯普胺
– 在原料药中存在2个吸热峰 »125～129℃和147～150 ℃
甲氧氯普胺 止吐药
– 加热135 ℃，15min后，只剩147～150 ℃ 吸热峰。
第五节 药物多晶型的制备
第八节 药物多晶型与药品质量、药效关系
❖多晶型的稳定型与有效性
▪ 药物稳定与药效
• 1.在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是 稳定型, 溶解度最小, 化学性质稳定, 而其他晶 型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。
• 2.亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。 一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效 晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。
❖3. X-射线粉末衍射法P29
▪ 系指用X-射线照射晶体，在晶体的内部产生周期 性变化的电磁场。根据磁场的变化，绘制衍射图。 衍射线的分布位置和强度有着特征性的规律。
尼莫地平X射线衍射图P30
第七节 药物的多晶型转变与无定型
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晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳
2. X射线衍射技术： 单晶X射线衍射：从分子层面揭示晶型药物 的本质，给出定量参数结果。
粉末X射线衍射：有较强的指纹特征性，无 法单独判别晶型的纯度，需要借助单晶衍 射共同完成晶型的定量分析。
3. 红外光谱技术：不同晶型样品的分子结构完全 相同，因而只有在不同晶型的分子间作用力发生 变化或溶剂分子介入时，才能表现出图谱的差异， 一般作为定性鉴别和半定量鉴别方法。
在药物开发过程中 ，一般选择药物的 热力学最稳定晶型作为目标晶型。
不过，对于某些难溶性药物，由于稳定 型的生物利用度低，不能满足临床需要， 而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的 生物利用度，因而选择亚稳定型作为目标 晶型。
无定型药物的特点
1、高分散性：无定型药物制成固体制剂后， 经过崩解可使药物例子的分散程度更好， 分散速度更快，有利于药物的吸收。 2、高能状态：容易向低能态物质转化； 3、低熔点：容易发生转晶。 4、更好的溶解度； 5、优势的生物吸收。
药品物质形式
临床药品：固体制剂约占药品总数的70%80%； 固体制剂：很多药物存在多晶型现象； 多晶型现象：普遍常见化学药中，生物药 及中药中也存在晶型问题； 物质成分：有机或无机成分均可形成多晶 型物质； 药品多晶型现象：可由一种或多种不同化 学成分产生。
现代化学药物的发展历程
物质晶型
固体物质分为：晶态物质、无定型（非晶态）物质和共晶态 物质。 晶态物质：晶态物质（晶体 ）是由于组成物质的分子、原 子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律 。 非晶态物质：是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积 而成。 共晶态物质：一部分有序排列，一部分无序排列，是晶态 与非晶态的过度状态。
晶型药物：以特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化 学药物。
药物多晶型：药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状 态
固体化学物质产生多晶型的参数
1. 固体物质的化学成分（单一成分，混合成分及 含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含 量）；
2. 固体物质的分子结构（构型，构象）； 3. 固体物质的晶体学参数（晶系，晶胞参数，对 称元素）；
影响晶型药物活性的因素
溶解度差异：导致药物在生物体内相同或 时间内吸收量不一样，从而造成药物的临 床活性差异。
溶解速率差异：导致药物在生物体北分布 状态与瞬间血药浓度发生变化，从而造成 药物的临床活性作用差异。
生物利用度差异：不同晶型药物的生物活 性差异，除了表现在药物的溶解性外，还 表现在吸收速度与吸收程度上。
定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响
吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。
总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。
4. 热分析技术：包括热重，差示扫描，差热及熔 点法。识别晶型药物中是否含有结晶溶剂或结晶 水。
5. 拉曼光谱法及固态核磁共振技术：尚不成熟
目前最权威的定量方法：SXRD与PXRD联用。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
4. 固体物质分子排列规律及周期性（全部有序， 部分有序，全部无序状态）；
5. 固体物质分子内或分子间的作用力（氢键，盐 键及配位键）等。
药物晶型产生的内部因素
1. 药物分子结构中含有长侧链：侧链扭曲构象不 同而形成不同晶态物质。 2. 药物分子骨架中存在较大空隙：结晶溶剂或结 晶水等小分子进入空隙形成种类及数量不同的共 晶物质而形成不同晶型物质状态。 3. 药物分子骨架的柔性较大：可造成分子骨架取 向的构象变化。 4. 药物分子结构中含有某些极性基团：如含有羟 基、氨基等时，容易形成分子间不同种类键合方 式的晶型。度，湿度，压力，光照，结 晶时间，搅拌，晶种等。
2. 化学因素：化学纯度，溶剂，pH值等。
总之，多晶型现象的影响因素十分复杂， 而且不可预测。
晶型物质的稳定性
同一种化学成分，如果含有不同晶型物质， 可以在稳定性上存在差异。按晶型稳定性可分为 如下3种： 稳定型：晶型固体物质稳定，表现为不易发生转 晶现象，可作为药用晶型。 亚稳定型：晶型物质状态有条件的稳定，表现为 较易发生转晶，也可作为药用晶型。 不稳定性：晶型状态不稳定，表现为容易发生转 晶，不可作为药用晶（例如：雅培公司开发的 HIV蛋白抑制剂利托那韦由于药物晶型不稳定而 退出市场，造成巨大的经济损失）。
3、优势药物晶型的选择需要观察药物的有 效性和毒性反应
在体内分布不均一的药物，在生物利用 度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度 过高而引起毒性产生。
总之，优势晶型药物的筛选需要对药物 晶型的稳定，药物的有效性、安全性进行 全面的考察和评价研究。
药物晶型的检测方法
1. 显微镜技术：包括光学显微镜和电子显 微镜观察方法，主要是通过对晶体外形识 别达到晶型分析目的（很少用）