药物晶型研究报告_PPT幻灯片

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药物的多晶型ppt课件

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频率γ 3.1020
3.1018
3.1016 3.1014
3.1012 3.1010
3.108 3.106 Hz
频率ω 2.1021
波 矢 量 κ6.1012 的大小
能量E
2.10-13
2.1019 6.1010
2.1017 6.108
2.1015 6.106
2.1013 6.104
2.1011 6.102
2.109 6
2.107 Hz 6.10-2 m-1
2.10-15 2.10-17 2.10-19 2.10-21 2.10-23 2.10-25 2.10-27 J
电磁谱
-
22
散射与衍射?
物理学家用两个字来描述波与障碍物的相 互作用。第一个字是散射,第二个字是衍射。 散射是障碍物的尺寸和波动的波长可以相比 时,波和障碍物的相互作用。衍射是障碍物 的尺寸比波动的波长大得多时的波和障碍物 的相互作用。我们可以说,光波被大气中的 尘埃粒子散射,可是被一个象小轴承那样的 障碍物所衍射。
-
23
散射与衍射
现在我们考虑一个由大量的尺寸的数量 级为1nm的原子组成的晶体。晶体尺寸的 数量级为l0mm。当波长为0.lnm(1Å)的 X-射线和晶体相互作用时,每个原子都将 散射波,起一个散射中心的作用。晶体中 所有分子的散射组合起来将提供一个总的 净效应。可以将这个总效应看作为晶体作 为一个整体提供的效应。
规律的排列,这样就使晶-体具有对称性。
20
2.晶体的特性 2.3 对X-射线衍射性
研究晶体分子三维阵列的几何性质和分子 本身性质最有用的技术是X射线衍射,它是提 供分子结构详细信息的唯一方法。
问题
1 什么是X射线 ? 2 什么是衍射 ? 3 晶体X射线衍射的意义 ? 4 衍射与信息 ?

药物晶型略谈ppt课件

药物晶型略谈ppt课件
12
公司: Abbott 药名:利托那韦(Norvir) 剂型:胶囊 教训:1998年,晶型发生变 化,药
品退市,直接经济损失上亿美元
13
晶型专利的重要性
不同层次的专利保护 • New Chemical Entity • Enantiomer • Salt Form • Crystal Form (Polymorph) • Formulation • Process
研发中心----
药物晶型略谈
20**-0*-** ****
1
引言---几个问题
• 何为晶型,其特点? • 晶体如何形成? • 晶型样品的制备? • 药物晶型的稳定性? • 药物晶型检测? • 晶型定性、定量控制?
2
总述
晶型是药物重要属性之一。因为不同的晶型可能有不同的物理化学性 质(比如溶解度,溶出速度,稳定性等)从而影响到药品的有效性、安 全性或质量。当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有 效性、安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、 混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。
enter generic market without undue delay; Enjoy independently protectable IP(intellectual property) right.
14
如何筛选和选择药物新晶型
单晶培养
手动筛选
• 高通量晶型筛选(High throughput screening)
• 常用化学方法主要包括:重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶 法等;
• 常用物理方法主要包括:熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法 等。
• 晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。各种方法影响晶型 物质形成的重要技术参数包括:溶剂(类型、组成、配比等)、浓度、成 核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。鉴于每种药 物的化学结构不同,故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同, 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。

药物晶型略谈ppt课件

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1.层生长理论模型(Layer growth,科塞尔理论模型)---先长一条行列, 然后长相邻的行列,长满一层面网后,再开始长第二层面网。 2.螺旋生长理论模型(Spiral growth,BCF理论模型) ---在晶体生长 界面上螺旋位错露头点所出现的凹角及其延伸所形成的二面凹角 可作为晶体生长的台阶源。
• 自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态, 晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如:温度、 湿度、光照、压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质 状态,称为转晶现象。
• 由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性,故 需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究。研究内容包 括:原料药成分的晶型物质状态的稳定性,原料药晶型物质与制剂处 方中各种辅料的相容性,制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶 型物质状态的影响等。
4
晶体的概念
➢ A solid material whose constituent atoms, molecules or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
➢ 即是内部质点(原子、离子或分子)在三维空间呈周期性重复排列的固体。 ➢ 质点在三维空间作周期性的平移重复,从而构成所谓的格子构造。晶体
是具有格子构造的固体。 对称性和周期性
5
固体分类
➢ 晶体:晶态物质 (晶体)中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性。 ➢ 非晶体(无定形):非晶态(无定型态、玻璃体)物质中分子间堆积呈无序
8
晶胞及晶系
• 晶胞:能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学结构特征 的平行六面体单元。

晶型药物的检测方法 PPT

晶型药物的检测方法 PPT

800
1000
1200
DTG曲线
微分热重曲线是峰形曲线,峰最 大处对应热重曲线的拐点,DTG不 但能使信号的分辨率提高,还能获 得更多信息。
140 180 205
780 1030
450
T/℃
23
二、常用检测方法
2)差示扫描量热法(DSC)
原理:在温度程序控制下,测量样品与惰性物质参比物之间热 量差与温度变化之间关系的技术。 应用:分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状 态等。
• 测定相变点 • 定性鉴别药物或其多晶型 • 纯度检查 • 测定热化学参数或物质的量
24
二、常用检测方法
热流率(dH/dt)为纵坐 标、时间(t)或温度(T) 为横坐标。
曲线离开基线的位移即代表 样品吸热或放热的速率 (mJ·s-1),而曲线中峰或 谷包围的面积即代表热量的 变化。
在程序控制温度下,维持样品和参比物质的温度相同,测量输给样品和 参比 物的能量差与温度(或时间)的关系,以热流率(mJ/s)对炉温或时间作图。 吸热或放热峰的数目、形状、位置、峰的面积,可以直接测量样品在发生物 理或化学变化时的热效应。
需研磨后,KBr压片
同属分子振动(转动)光谱
研究同原子的非极性振动 -N-N- , -C-C-
研究不同原子的极性键转动 -OH , -C=O , -C-X
32
二、常用检测方法 拉曼和红外图谱对比
拉曼光谱:分子骨架测定 红外光谱:基团
33
二、常用检测方法
34
三、小结
小结: 晶型的检测方法很多,但有各自的优缺点,实际使用过程中应根据研究
定量分析,专属性强 研磨过程中发生转晶
试样用量少,不需预处 理,

药物结晶技术ppt_PPT幻灯片

药物结晶技术ppt_PPT幻灯片

4
总结
结晶技术由于其高效、低能耗、污染少
的特点在石油、化工及制药等领域的应用十 分广泛,工业结晶技术的理论研究也迈上新 的台阶。现代结晶技术的应用已经脱离了传 统工业中单纯地提纯和精制药品,更多地是 通过结晶技术来实现对药物晶体形态的控制, 以达到提高药效和生物活性的目的。
随着科学技术的快速发展,各国政府及
目录
1 2 3 4
前言 结晶概念 药物结晶技术
总结
1
前言
我国是医药生产大国,拥有大小制药 企业约5 000多家,生产近2 000 多种化学 原料药,总产量约为50万吨;
但是就总体来说我国制药工业存在着
生产技术水平比较落后,产品质量较差等 问题。
1
前言Βιβλιοθήκη 大部分药物不仅需要药物活性组
分以特定晶型存
在, 而且晶体尺寸
出的过程。
重结晶
1. 使用重结晶的方法制 备次氯血红素的研究中,
2.采用甲醇作为重结晶溶 剂所得头孢西丁酸产品水
重结晶粗产品所得次氯 血红素的质量分数大于 95%、产率大于85%。
分含量低,含量高,比旋 度高:经过放置3个月后, 产品质量保持稳定。
3 药物结晶技术
药物共晶是原料药分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐、非离 子化合物分子以氢键等非共价键相连而结合在同一晶格中。药物 共晶组分中至少有一个是分子或离子型的原料药,同时任意组分 在室温下均为固体。
≥90%药物以 晶体形式存在
一般控制在0.1~ 10 μm 之间, 控 制颗粒形状、尺
寸、表面性质和
热力学性质是非
常重要的。
2 结晶概念 结晶更广泛的定义为包括晶体化和固态转变, 是从直接压缩材料制备方面考虑,形成无定 形的、溶剂化物和多晶型的药物,能够进行 手性分离,吸入给药和注射材料的生产。

优选药物晶型研究演示ppt

优选药物晶型研究演示ppt

2020/10/19
Slurry
——solvent selection
• Make sure the sample is suspension
• solvent/mixed solvents solubility is poor
recrystallization from a neat compound
(thermal heating/cooling, grinding , and high pressure )
2020/10/19
polymorph screening —— crystallization from solution
amorphous form as possible
API properties different solubility in the solvent
poor solubility or good solubility
Solvent properties
Polarity-different sort of solvents (alcohols, ethers, ester etc.) Boiling point Freezing point Toxicity miscibility
(优选)药物晶型研究
什么是晶体,多晶型? 多晶型研究对药物开发的重要性 如何筛选和选择药物的新晶型 多晶型的主要分析手段 晶型筛选实验的经验分享----溶剂选择
2020/10/19
什么是晶体?
Crystal
A solid material whose constituent atoms,molecules, or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.

药物晶型与生物利用度PPT课件

药物晶型与生物利用度PPT课件

04
药物晶型与生物利用度的研 究进展
新型药物晶型的研究
药物晶型是指药物在固态下的晶体结构形式,不同的晶型可能具有不同的物理化学性质和生物活性。近年来,随着药物研发 技术的不断发展,越来越多的新型药物晶型被发现和研究。
新型药物晶型的研究主要涉及以下几个方面:首先,通过X射线晶体学、中子散射等手段研究药物的晶体结构,确定晶型特征 ;其次,研究不同晶型在溶解度、稳定性、生物活性等方面的差异,评估其潜在的药理作用和临床应用价值;最后,通过实 验和计算模拟等方法,探索晶型之间的转化机制和影响因素,为药物晶型的制备和控制提供理论依据。
药物晶型的分类
根据晶体结构的不同,药物晶型可分 为正交晶系、单斜晶系、三方晶系、 四方晶系、六方晶系等。
根据晶体中分子排列的差异,药物晶型 又可分为α、β、γ等不同晶型。
药物晶型的影响因素
1 2
3
药物的化学结构
药物的化学结构决定了其可能形成的晶体结构和晶型数目。
制备条件
不同的制备条件如结晶速度、溶剂、温度等会影响药物晶型 的形成和稳定性。
药物晶型与生物利用度ppt课件
$number {01}
目 录
• 药物晶型介绍 • 药物晶型与生物利用度的关系 • 药物晶型的制备与控制 • 药物晶型与生物利用度的研究进
展 • 案例分析
01
药物晶型介绍
药物晶型的定义
01
药物晶型是指药物在固态下由于 分子排列不同而形成的不同晶体 结构。
02
药物晶型的不同会导致其理化性 质、溶解度、稳定性等方面的差 异。
药物晶型的不同会影响药物的溶解度和溶出速率,从而影响 药物的吸收和生物利用度。
一些特定的药物晶型可能会具有更高的生物利用度,因为它 们的溶解度和溶出速率更高,有利于药物的吸收。

[课件]药物晶型与生物利用度PPT

[课件]药物晶型与生物利用度PPT

A制剂
B制剂
C制剂
100 80 60 40 20 0
60 40 20 0 0 5 10
溶出百分数(%)
t /min
15
20Biblioteka 253005
10
15 t /min
20
25
30
图3. 在蒸馏水中的溶出曲线比较
图4.在PBS(pH6.5)中的溶出曲线比较
A制剂为贺维力,B、C制剂为两种国产阿德福韦酯
*张建军, 孙婉瑾. 市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较[J]. 中国新药与临床杂志, 2008, 27(9): 641-645.
张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645
阿德福韦酯制剂溶出度试验
• B制剂:盐酸溶液的浓度对其溶出有显著影 响,浓度增加溶出速度加快。在蒸馏水和 PBS(PH6.5)中的溶出极慢,30分钟平均溶 出量<20%。 • C制剂:在盐酸溶液中的溶出速度< A制剂 ,在蒸馏水和PBS(PH6.5)中的溶出度显著 > B制剂,但极显著< A制剂,30分钟平均 溶出量约40%,相当于A制剂5分钟时溶出量 。
• 2.多晶型对药物溶出度及生物利用度的影响 • 药物的不同晶型→ 溶解度和溶出速率→生物利用度→ 临床 药效的差异。 • 药物多晶型对生物利用度的影响。 • 如:无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯),水溶性极差,在体内 释出氯霉素而发挥疗效。 • 无味氯霉素共有A、B、C三种晶型, A稳定型。 • B型:亚稳型,自由能较高,水中溶出速度比稳定的A型快得 多,且易为酯酶水解而吸收,血中浓度几乎为A型的七倍。 • C型:也为亚稳型,易变为A型,溶出速度介于A、B之间, 血浓度不高,与A型同称为“非活性型” 。 • 1975年:前均为无效A型;改进工艺,生产有活性B型; • 质量标准增加非晶型的含量限度,提高质量,保证疗效。

药物晶型研究讲座PPT课件

药物晶型研究讲座PPT课件
第17页/共36页
➢ 提高药物吸收速度 ➢ 延长血药浓度平台期 ➢ 稳定性差。
第18页/共36页
十、晶型药物的研究方法
常用的检测方法有:
➢ 显微镜技术 分为光学显微镜和电子显微镜。光学显微镜可以用
于观察晶体的形态特征。电子显微镜可用于快捷地鉴别微 小晶型药物样品。
第19页/共36页
➢ X-射线衍射技术 分为单晶X-射线衍射分析和粉末X-射线衍射分析。 单晶X-射线衍射分析技术是以一颗单晶体作为研究对象,
3 药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象 当在某种适合溶剂条件下进行重结晶时,药物分子和
溶剂分子产生相互作用力,形成了与之结合的不同种类与不 同数量的溶剂化固体物质状态,这是最多的一种多晶型现象。
与水分子作用,形成结晶水与缔合水;与溶剂分子作 用,存在溶剂种类和数量的变化。
第11页/共36页
4 药物分子成盐产生的多晶型现象 成盐是增加和改善固体化学药物溶解性质的一种国际
三、影响固体化学物质产生多晶型现象的参量
1.固体物质的化学成分(单一成分、混合成分及含量,结 晶水成分及含量,结晶溶剂成分及含量);
2.固体物质的分子结构(构型,构象); 3.固体物质的晶体学参数(晶系,晶胞参数,对称元素); 4.固体物质分子排列规律及周期性(全局有序状态,部分 有序状态,全局无序状态); 5.固体物质分子内与分子间的作用力(氢键,盐键,配位 键)等。
第8页/共36页
7.相同化学药物,在不同的重结晶溶剂条件下,由于晶 体中所含有的药物分子立体手性参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
8.相同化学药物,在不同的重结晶溶剂条件下,由于晶 体中所含有的药物分子自身构象参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
第9页/共36页

晶型研究方法PPT课件

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第12页/共25页
多晶型的主要分析手段
第13页/共25页
药物晶型的化学分析手段
• 1. Liquid NMR • 2. Mass spectroscropy • 3. Titration • 4. GC • 5. HPLC
第14页/共25页
药物晶型的物理分析手段
• 1. X-ray diffraction(powder and single crystal) • 2.Thermal methods (DSC/TGA..) • 3.Solid state NMR • 4.Raman/IR • 5.Melting point / Microscope method
第11页/共25页
1. 原研药公司对药物分子的晶型申请专利,可以延长药物的专利 保护,从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。
2. 仿制药公司来说,为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等 同性,也需要对原料药的晶型进行研究,以确保原料药和制剂的 质量,正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型 控制有明确的指南。
第10页/共25页
• 药物分子通常有不同的固体形态,包括盐类,多晶,共 晶,无定形,水合物和溶剂合物;同一药物分子的不同 晶型,在晶体结构,稳定性,可生产性和生物利用度等 性质方面可能会有显著差异,从而直接影响药物的疗效 以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物 晶型进行研发,可能会在临床后期发生晶型的变化,从 而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失,如果上市 后因为晶型变化而导致药物被迫撤市,损失就更为惨重。 因此,药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足 轻重的意义。
3. 开发出药物的新晶型是能够打破原研药公司对晶型的专利保护, 提早将仿制药推向市场,也是近年来仿制药公司一个至关重要的 策略,而且如果能找到在稳定性,生物利用度,以及生产工艺方 面具有优越性的新晶型,还可以申请晶型专利保护,从而大大提 升自己的市场竞争力。

药物研究过程中的晶型研究策略28页PPT

药物研究过程中的晶型研究策略28页PPT

61、奢侈是舒适的,否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学,如日出之阳;壮而好学 ,如日 中之光 ;志而 好学, 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也,匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里,与其说好 的教师 是幸福 ,不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战,就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
药物研究过程中的晶型研究策略
16、自己选择的路、跪着也要把它走 完。 17、一般情况下)不想三年以后的事, 只想现 在的事 。现在 有成就 ,以后 才能更 辉煌。
18、敢于向黑暗宣战的人,心里必须 充满光 明。 19、学习的关键--重复。
20、懦弱的人只会裹足不前,莽撞的 人只能 引为烧 身,只 有真正 勇敢的 人才能 所向披 靡。
谢谢!Leabharlann

第二章 药物多晶型_PPT幻灯片

第二章 药物多晶型_PPT幻灯片
❖三、升华法
▪ 利用加热升华的方法得到结晶。
• 如:乙胺嘧啶 – 经升华后,A型转化为B型。 – 该方法类似熔融法,却能快速获得单一晶型。
乙胺嘧啶 抗疟药
第五节 药物多晶型的制备
❖四、粉碎研磨法
▪ 由于机械力作用,可使晶体粒子变小,表面积 增大,局部能量增高,引起晶型的错位和变形, 从而生产新的晶型。 • 如:咖啡因 – 研磨时,由稳定型转化为亚稳定型。 – 需注意药物的处理方式。 »包括:粉碎、混合、压片等等。
• 溶出度降低,吸收量减少,导致药效降低。 • 稳定型→亚稳定型,要注意药效增强,副作
– 氯仿-ε型.
第五节 药物多晶型的制备
❖二、熔融法
▪ 低熔点的晶型能在一定温度条件下转化 为高熔点的晶型。
• 如:甲氧氯普胺
– 在原料药中存在2个吸热峰 »125~129℃和147~150 ℃
甲氧氯普胺 止吐药
– 加热135 ℃,15min后,只剩147~150 ℃ 吸热峰。
第五节 药物多晶型的制备
第八节 药物多晶型与药品质量、药效关系
❖多晶型的稳定型与有效性
▪ 药物稳定与药效
• 1.在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是 稳定型, 溶解度最小, 化学性质稳定, 而其他晶 型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。
• 2.亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。 一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效 晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。
❖3. X-射线粉末衍射法P29
▪ 系指用X-射线照射晶体,在晶体的内部产生周期 性变化的电磁场。根据磁场的变化,绘制衍射图。 衍射线的分布位置和强度有着特征性的规律。
尼莫地平X射线衍射图P30
第七节 药物的多晶型转变与无定型
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晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度,进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物,其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度,取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素,如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性:一方面是晶型自身的稳
2. X射线衍射技术: 单晶X射线衍射:从分子层面揭示晶型药物 的本质,给出定量参数结果。
粉末X射线衍射:有较强的指纹特征性,无 法单独判别晶型的纯度,需要借助单晶衍 射共同完成晶型的定量分析。
3. 红外光谱技术:不同晶型样品的分子结构完全 相同,因而只有在不同晶型的分子间作用力发生 变化或溶剂分子介入时,才能表现出图谱的差异, 一般作为定性鉴别和半定量鉴别方法。
在药物开发过程中 ,一般选择药物的 热力学最稳定晶型作为目标晶型。
不过,对于某些难溶性药物,由于稳定 型的生物利用度低,不能满足临床需要, 而亚稳定型表观溶解度高,可得到较高的 生物利用度,因而选择亚稳定型作为目标 晶型。
无定型药物的特点
1、高分散性:无定型药物制成固体制剂后, 经过崩解可使药物例子的分散程度更好, 分散速度更快,有利于药物的吸收。 2、高能状态:容易向低能态物质转化; 3、低熔点:容易发生转晶。 4、更好的溶解度; 5、优势的生物吸收。
药品物质形式
临床药品:固体制剂约占药品总数的70%80%; 固体制剂:很多药物存在多晶型现象; 多晶型现象:普遍常见化学药中,生物药 及中药中也存在晶型问题; 物质成分:有机或无机成分均可形成多晶 型物质; 药品多晶型现象:可由一种或多种不同化 学成分产生。
现代化学药物的发展历程
物质晶型
固体物质分为:晶态物质、无定型(非晶态)物质和共晶态 物质。 晶态物质:晶态物质(晶体 )是由于组成物质的分子、原 子、离子在三维空间有序排列,具有周期性排列规律 。 非晶态物质:是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积 而成。 共晶态物质:一部分有序排列,一部分无序排列,是晶态 与非晶态的过度状态。
晶型药物:以特定晶型状态存在的固体药物,尤其是固体化 学药物。
药物多晶型:药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状 态
固体化学物质产生多晶型的参数
1. 固体物质的化学成分(单一成分,混合成分及 含量,结晶水成分及含量,结晶溶剂成分及含 量);
2. 固体物质的分子结构(构型,构象); 3. 固体物质的晶体学参数(晶系,晶胞参数,对 称元素);
影响晶型药物活性的因素
溶解度差异:导致药物在生物体内相同或 时间内吸收量不一样,从而造成药物的临 床活性差异。
溶解速率差异:导致药物在生物体北分布 状态与瞬间血药浓度发生变化,从而造成 药物的临床活性作用差异。
生物利用度差异:不同晶型药物的生物活 性差异,除了表现在药物的溶解性外,还 表现在吸收速度与吸收程度上。
定性,即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定,另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响
吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用,也可能会产生更多 的不良反应。
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择:筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺:对无定型药物原料进行影响因素实 验,以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。
总结:并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型,无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率,更好的生物吸收,更佳的临 床疗效。
4. 热分析技术:包括热重,差示扫描,差热及熔 点法。识别晶型药物中是否含有结晶溶剂或结晶 水。
5. 拉曼光谱法及固态核磁共振技术:尚不成熟
目前最权威的定量方法:SXRD与PXRD联用。
药物晶型的常用制备方法
(一) 溶剂结晶法: 结晶溶剂的选择: (1)不能与结晶物质起化学反应。 (2)在较高温度区域能溶解大量结晶物质, 而在室温或低温区域,只能溶解少量结晶 物质 (3)溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 (4)溶剂的沸点不宜过高或过低。
4. 固体物质分子排列规律及周期性(全部有序, 部分有序,全部无序状态);
5. 固体物质分子内或分子间的作用力(氢键,盐 键及配位键)等。
药物晶型产生的内部因素
1. 药物分子结构中含有长侧链:侧链扭曲构象不 同而形成不同晶态物质。 2. 药物分子骨架中存在较大空隙:结晶溶剂或结 晶水等小分子进入空隙形成种类及数量不同的共 晶物质而形成不同晶型物质状态。 3. 药物分子骨架的柔性较大:可造成分子骨架取 向的构象变化。 4. 药物分子结构中含有某些极性基团:如含有羟 基、氨基等时,容易形成分子间不同种类键合方 式的晶型。度,湿度,压力,光照,结 晶时间,搅拌,晶种等。
2. 化学因素:化学纯度,溶剂,pH值等。
总之,多晶型现象的影响因素十分复杂, 而且不可预测。
晶型物质的稳定性
同一种化学成分,如果含有不同晶型物质, 可以在稳定性上存在差异。按晶型稳定性可分为 如下3种: 稳定型:晶型固体物质稳定,表现为不易发生转 晶现象,可作为药用晶型。 亚稳定型:晶型物质状态有条件的稳定,表现为 较易发生转晶,也可作为药用晶型。 不稳定性:晶型状态不稳定,表现为容易发生转 晶,不可作为药用晶(例如:雅培公司开发的 HIV蛋白抑制剂利托那韦由于药物晶型不稳定而 退出市场,造成巨大的经济损失)。
3、优势药物晶型的选择需要观察药物的有 效性和毒性反应
在体内分布不均一的药物,在生物利用 度提高的情况下,会导致个别靶器官浓度 过高而引起毒性产生。
总之,优势晶型药物的筛选需要对药物 晶型的稳定,药物的有效性、安全性进行 全面的考察和评价研究。
药物晶型的检测方法
1. 显微镜技术:包括光学显微镜和电子显 微镜观察方法,主要是通过对晶体外形识 别达到晶型分析目的(很少用)
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