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2014年10月23日
CHMP/437/04 Rev 1
人用药品委员会(CHMP)
生物仿制药品指导原则
该指导原则替代生物仿制物药品指导原则（CHMP/437/04）。

生物仿制药品指导原则
目录
纲要 (3)
1.简介（背景）和范围 (3)
1.1.监管架构 (3)
1.2.范围 (3)
2.法律依据和相关指南 (4)
3.一般原则 .......................................................................................... 错误！未定义书签。

3.1.生物仿制方法的应用 (4)
3.2.参比制剂的选择 (5)
3.3.确立生物相似性的原则 (6)
生物仿制药品指导原则
纲要
本指导原则概述了适用于生物仿制药品（亦称生物类似物）的一般原则，如修订条令2001/83/EC写明的“适用于[生物仿制药品]的一般原则在当局发布的指南中有所阐述，该指南考虑到相关生物仿制物药品的特点”。

本指导原则描述和阐明了生物仿制方法的应用、参比药品的选择和确立生物相似性的原则。

1.简介（背景）和范围
1.1.监管架构
公司可以选择开发一种与参比药品“类似”的生物制品，该参比药品已由欧洲经济区（EEA）按照修订条令2001/83/EC第8条的规定在完整文档的基础上批准上市。

在这种情况下，条令2001/83/EC的第10（4）条和该条令的附录I第二部分第四节的法律依据对上市许可申请（MAA）提出了证明两种生物药品相似性的要求。

需要进行可比性研究证实生物仿制药品和所选择的由EEA批准的参比药品在质量、安全性和有效性方面存在相似性。

1.2.范围
人用药品委员会（CHMP）针对证实相似性的科学数据发布了专门的指导原则，该数据用作任何生物制品上市许可申请（MAA）的依据（如修订指令2001/83/EC附1第一部分3.2.1.1节定义）。

本指导原则的范围是为了满足修订指令2001/83/EC附件1第二部分第四节的要求：“适用[于生物仿制药品]的一般原则在机构发布的指南中予以阐述，有关生物制品的特点在该指南中予以考虑”。

因此，本指导原则的目的是描述生物仿制药品（这里指“生物类似物”）的概念，并概述适用的一般原则。

以下将这些原则的应用称为“生物仿制方法”
CHMP指导原则阐述了有关生物类似物可比性研究的计划和实施，该指导原则应和相关科学指导原则和欧盟现行立法规定一起阅读。

如需更多指导原则规定以外的详细信息，开发生物类似物的公司可以和EEA的监管机构联络，进一步获取有关开发的建议。

EMA为批准生物类似药品而进行的审评不包括对一种生物类似物是否应与其参比药品交替使用的建议。

替代政策由欧盟成员国决策。

生物仿制药品指导原则
2.法律依据和相关指南
生物仿制药品申请的法律依据见（EC）No.726/2004法规第六条和修订指令2001/83/EC第10（4）条。

生物仿制药品的文件要求见修订指令2001/83/EC附录1第二部分第四节。

另外，应同时顾及以下指南：
●Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived
proteins as active substance – quality issues (EMA/CHMP/BWP/247713/2012)
●Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived
proteins as active substance: non-clinical and clinical issues
EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev)
特定产品相关指南见EMA网站：Home, Human Regulatory, Scientific guidelines, Multidisciplinary guidelines, Biosimilar
3.一般原则
3.1.生物仿制方法的应用
生物类似物是含有EEA已批准的原研生物药品（参比药品）活性物质的生物医药产品。

需要通过全面的可比性研究确立其和参比药品在质量特性、生物学活性、安排性和有效性方面的相似性。

原则上，生物相似性概念适用于任何生物药品。

不过实践中，能否成功开发一种生物类似物取决于生产与参比药品相似的药品的能力，以及令人信服地证明相关产品性质相似的能力。

这包括全面的理化性质、生物学特性和比较，还要知晓如何解释生物类似物与其参比药品之间的差异。

因此；
●由于其复杂性，适用于大多数化学药品的标准仿制方法（通过适当的生物利用度研
究证明相对参比药品的生物等效性）原则上不足以证明生物制剂/生物制品的相似性。

必须遵循基于全面可比性研究的生物仿制方法。

●这种生物类似物可比性研究的科学原则是基于对生物药品生产工艺改变所带来的
影响的评估（如ICH Q5E所述）。

●生物仿制方法是否适用于某种生物药品，取决于精良的分析方法、采用的生产工艺
以及是否具备评价可比性的临床模式。

生物仿制药品指导原则
●生物仿制方法用于高度纯化和能被完全表征的产品（如许多生物药品）更易成功。

生物仿制方法用于其他类型的难以表征自身性质的生物药品则比较困难，，如生物源提取物和/或缺乏临床和监管经验的产品。

●生物类似物的活性物质必须在分子和生物学方面和参比药品的活性物质相似。

例
如，活性物质是蛋白质，那么氨基酸序列就要相同。

●生物类似物的剂量和给药途径必须和参比药品相同。

●与参比制剂不同之处如规格、剂型、配剂、辅料或外观都需要解释。

必要时需提供
额外的资料。

任何差异都不能危及安全性。

●拟提高有效性的改变（如糖基优化）与生物仿制方法不能共存。

而能够提高安全性
的差异（如杂质水平低或者免疫原性低）应予以阐明，但不一定会妨碍生物相似性。

●质量数据方面，生物类似物应满足修订指令2001/83/EC附录1模块3的所有要求，
满足欧洲药典的技术要求和所有附加要求，如相关CHMP和ICH指南。

●应证明生物类似物与其参比制剂在安全性和有效性方面具有可比性，否则应按照修
订指令2001/83/EC规定的数据要求证明进行解释。

生物类似物的一般技术性及产品类别相关规定在EMA/CHMP指南（第2节）中有所阐明。

在缺少产品类别专用指南的情况下，鼓励申请人向监管机构寻求科学的建议。

●如对一种适应症已经证明了生物相似性，在有适当科学依据的情况下，可以类推到
该参比制剂的其它适应症。

●上市许可批准后，如生产工艺发生改变，监管不要求重复证明和参比制剂的生物相
似性。

●为支持药物警戒监督，根据修订指令2001/83/EC第102（e）条，要采取所有适当
措施明确疑似不良反应报告中的生物药品，注意商品名和批号。

3.2.参比制剂的选择
参比药品必须是EEA批准的药品，且按照修订指令2001/83/EC第8条规定具有完整的档案。

开发生物类似物的过程中，在质量、安全性和有效性可比性研究中应使用单个参比制剂（按EEA上市许可定义）作为对照品，以便获得一致的数据和结论。

然而，为促进全球生物类似物的开发和避免不必要的重复临床试验，申请人可以在某些临床研究和体内非临床研究（如需要）中使用非EEA批准的对照品（即非EEA批准的参比制剂版本）比较生物相似性，该对照品应被具有与EMA相似的科学和监管标准的监管机构（如ICH成员国）批准。

另外，申请人有责任证明EEA外批准的对照品
生物仿制药品指导原则
可代表EEA批准的参比制剂。

为证明生物类似物在质量层面具有可比性，必须使用生物仿制品（商用规模和产地）和EEA批准的参比制剂进行并排分析。

不过，在开发生物仿制品的目标药品的质量概况时可以结合使用非EEA批准的对照品和EEA批准的参比制剂。

如果在开发方案中使用非EEA批准的对照品开展某些临床和体内非临床研究，申请人应提供充足的数据或信息科学地阐明这些比较数据的相关性，并与EEA批准的参比制剂合理地桥接起来。

作为一个科学问题，所需桥接数据的类型始终包括将三种制剂全部比较（申请的生物类似物、EEA批准的参比制剂和非EEA批准的对照品）的分析研究数据（如结构和功能数据），也可包括这三种制剂临床PK和/或PD桥接试验的数据。

该方法和所需桥接数据类型的总体可接受性是需要具体问题具体分析的，由产品类型决定，建议事先和监管机构进行讨论。

然而，只有在评估申请时才会对科学依据的充足程度和桥接试验下最终结论。

3.3.确立生物相似性的原则
生物类似物开发方案的指导性原则是通过可能性最大的途径确立生物类似物和参比制剂的相似性，确保参比制剂已被证实的安全性和有效性同样适用于生物类似物。

生物类似物应与参比制剂在理化和生物学方面高度相似。

发现任何差异均必须就其对安全性和有效性的影响充分进行解释。

通常推荐在整个开发方案中采用分步法，首先应进行全面的理化性质和生物学特征研究。

非临床体内研究和临床研究的开展程度和性质取决于前一步获得的证据，包括理化、生物学和非临床体外数据的稳健性。

一般来讲，临床数据是为了解答之前各步中的微小差异，确认生物类似物和参比制剂具有可比的临床表现。

临床数据不能用于解释质量属性上的本质差别。

如果生物类似物相似性研究表明申请的生物类似物和参比制剂存在相关差异，使得生物相似性最终难以确立，则应考虑进行独开发来支持上市许可申请。

生物类似物可比性研究的终极目标是排除生物类似物和参比制剂之间的所有相关差异。

因此，研究应在设计、实施、终点和/或研究对象方面足够敏感以检测到这些差异。

在特定情况下，不必进行验证性的临床试验。

这中情况要求从生物类似物和参比制剂在有效性和安全性方面的相似性可以清楚地由二者的理化性质、生物活性/活力、PK 和/或PD特征的相似性推断出。

而且，还要求生物类似物本身的杂质特征和辅料性质方面不引起顾虑。

生物仿制药品指导原则
建议与监管机构讨论这种简化的方法。

生物仿制药品指导原则。