阶段5-7 处方筛选与工艺参数确定

批次
小试批-1
小试批-2
小试批-3
规模（单位）
1000
1000
2000
考察
影响因素试验、加 全检
全检
速 1～3 月，全检
注意点
湿法制粒粘合剂加水量不一定可以等比增加
2.2 3 批小试样品全检
全检内容：4 条溶出曲线、有关物质、其他原研质量标准中检查项
2.3 包装材料选择
比较小试批-1 素片、含包装小试批-1 影响因素与加速考察：有关物质、溶出度
力 4~15KN
试验设计：单因素
指标：片重差异、硬度、脆碎度、溶出度
1.4 其他工艺参数
1.4.1 湿法制粒崩解剂加入方式：内外加、内加、外加，考察指标—产品溶出度
1.4.2 干法制粒润滑剂加入方式：内外加、外加、内加，考察指标—流动性、含
量均匀度
1.5 工艺参数确定
例如：
工 设备
工艺参数范围
目标
艺
速度（1000、1500、2000rpm）、制粒时间（3、5、10min）
试验设计：正交 3 因素 3 水平，指标---颗粒粒度分布（均一性）、流动性、
堆密度、片硬度（根据压力—硬度曲线评价堆密度合适范围，提高可压性）、溶
出度
1.3.3.2 干法制粒
考察参数：挤压压力 20～80bar、转速 20～50rpm、筛网孔径 30～18 目、滚
固定制粒机装量 60%、粘合剂溶液加入方式—喷雾/蠕动泵加入（加浆时间
根据品种性质而定，小试可控制 1min 内，疏水性药物为提高溶出加浆时间可为
2～3min，粘性大的 API 制粒加浆宜喷雾加入，计算加浆速度 ml/min/kg 物料）
考察参数：搅拌速度（200、300、400rpm 或更高，与物料性状相关）、剪切
7~13%、搅拌速度
0.64、休止角<38 度、
（湿法 HLSH2-6A：
400rpm、剪切速度
粒度分布 80%<60 目
150g～2kg）
1500rpm、制粒时间 5min
干 流化床 WBF-2G：50g～ 物料温度 40～50 度 燥 1.5kg
水分<2.5%
整 筛网
筛网孔径 20 目
颗粒粒度 80%<60 目
（湿法 HLSH2-6A、干法 剪切速度、制粒时间、物 均匀度、粒度分布、
LGJ-50C、流化床 WBF-2G） 料温度
收率、、产品溶出度
流化床制粒：进风温度、
进风量、喷液速度、喷液
压力、物料温度
干法制粒：挤压压力、滚
轴间隙、转速、筛网孔径
干 流化床 WBF-2G：50g～ 流化床：温度、时间、风 水分
流
程
粉 气流粉碎
粉碎压力 0.3～0.8MPa 粒度分布 D90<10um
碎
DXY LBK0060113 原创
混 HD-10 多向运动混合机 混合时间 5～10min（旋 含量均匀度
合
转次数 75～150 次）
RSD<5%
制 设备型号与规模、粘合 高速制粒机：粘合剂加量 颗粒堆密度 0.48～
粒 剂配置与加入
制粒 低 低 中 低 高
干燥 低 低 中 中 低
整粒 低 低 低 中 低
润滑 低 低 低 低 低
压片 中 高 低 高 高
包衣 中 低 低 低 中
DXY LBK0060113 原创
关键质量属性判断：含量均匀度、溶出度 影响关键质量属性的工艺步骤：粉碎、混合、制粒、压片
1.2 工艺流程及其参数考察内容与指标：黑体部分为主要考察的工艺
衣பைடு நூலகம்包衣液配置
/量、出风温度、片床温度、 杂质、产品溶出度
（小试包衣锅～100g 以 喷枪口径、喷枪角度/距 注：片面外观用脆
上，可控参数：片床温度、 离、喷液压力、喷液速度、 碎度仪考察是否掉
喷液压力、雾化压力、锅 干燥时间
边角
转速）
1.3 关键工艺参数操作空间 1.3.1 粉碎：
API 粉碎量固定为 10g，单因素考察气流粉碎压力 0.2、0.3、0.5、0.8MPa，
粒
润 HD-10 多向运动混合机 混合时间 5～10min（旋 含量均匀度
滑
转次数 75～150 次）
RSD<5%、硬度、溶
剂
出度
混
合
片 ZPT-16：物料 300g 以上 压力 7～12kg
硬度 40～80N、脆碎
芯 TDP 单冲：10g 以上 压片速度（15、30、
度<1%、产品溶出度
压
45rpm）--对应指标为片 30min>80%
制
重差异 RSD
包 设备与规模
片床温度 45 度、喷液压 增重 3%，30min 溶出
衣 包衣液配置
力 0.8MPa、喷液速度 度>80%
（小试包衣锅～100g 以 4rpm
上，可控参数：片床温
度、喷液压力、雾化压
力、锅转速）
2、3 批小试验证---指标工艺重现性 2.1 小试样品制备：按照优化处方与确定的工艺参数范围操作
工 设备与规模
工艺参数范围
考察指标
艺
流
程
粉 过筛：
筛网孔径
粒度分布
碎 气流粉碎：
粉碎压力
混 HD-10 多向运动混合机 辅料加入顺序、混合时间 含量均匀度、产品
合
（旋转次数）、速度
溶出度
制 设备型号与规模、粘合剂 高速制粒机：粘合剂加入 颗粒堆密度、流动
粒 配置与加入
方式、用量、搅拌速度、 性、可压性、含量
1、工艺参数优化---参考质量源于设计理念，明确产品关键质量属性以及关键工
艺步骤，考察关键工艺参数、确定工艺参数操作空间。
1.1 工艺流程对产品质量属性的影响程度分析，难溶性低剂量药物例子如下：
产品质量属性
工艺流程—操作单元
物理属性 含量 杂质 含量均匀度 溶出度
粉碎 影响低 高 低 高 高
混合 低 高 低 高 高
轴间距（1～2.5mm）
试验设计：正交 4 因素 3 水平，指标---颗粒粒度分布（均一性）、流动性、
堆密度、溶出度
关注：干法制粒所得颗粒压片的硬度与颗粒堆密度负相关，颗粒堆密度与挤
压压力正相关、与滚轴间距负相关，
1.3.4 压片
考察参数：颗粒堆密度、单因素压片速度（30、50、80%负荷）、压片压
燥 1.5kg
量
整 筛网
筛网孔径
颗粒粒度
粒
润 HD-10 多向运动混合机： 时间、速度
流动性、含量均匀
滑
度
剂
混
合
片 ZPT-16：物料 300g 以上 压片速度、预压/主压压力 硬度、片重差异、
芯 TDP 单冲：10g 以上
脆碎度、出模阻力、
压
产量、含量均匀度、
制
产品溶出度
包 设备与规模
预热温度/时间、进风温度 片面外观、硬度、
备注：干法制粒的润滑剂分为颗粒内、颗粒外加入，用量 4、保护剂筛选：单因素—种类、用量，指标为 40℃加速 1 月有关物质变化。 5、崩解剂内外加方式对溶出度影响，内外加比例 1/1、内加、外加（注意制粒加
水量随内加崩解剂量增加而增加）。
批注 [lbk1]: 将工艺筛选放到 处方筛选之后合适与否。
阶段 6-优化处方辅料比例与处方验证 1、辅料比例优化：如处方筛选出用量为低 3%/高水平 7%，且统计结果表明显著
DXY LBK0060113 原创
指标---粒径分布 D90、溶出度
1.3.2 混合：
固定混合装量 60%、环境温度湿度 25±5℃、RH40～70%、混合速度 15rpm
（混合器转速固定）；
考察参数：辅料加入顺序、混合时间（5、10、30min）或旋转次数、API 粒径（如
D90--10、20、40um）、辅料粒径（MCC：50～100、100～150；乳糖 50～100、
下单因素考察各 3 个水平用量，粘合剂 3、5、7%，崩解剂 3、5、7%，填充剂
补足余量。
2.1.2 2 种填充剂、1 种粘合剂与崩解剂时：固定片重，调节填充剂，参考下表
设计
崩解剂%
357735573
粘合剂%
357357357
MCC/乳糖比例
0.5
1
2
2.1.3 2 种填充剂、1 种粘合剂、崩解剂以及保护剂（吸湿、抗氧化、酸、碱）， 固定保护剂用量，筛选情况同 2.1.2。 3、抗粘剂（硬脂酸镁）用量筛选 0.25、0.5、1%。
影响制剂溶出度等指标的时候，进一步比较更低 2%、更高水平 8%，确定更 优比例。
2、处方验证：选择较优的 2 个处方制备样品，以相同工艺考察各指标；并考察
带包装条件加速考察 1 月，无包装影响因素试验。
阶段 7-确定关键步骤的工艺参数、确保处方工艺可重现性、制剂性能稳定（通
过 1～3 月加速试验考察溶出度、有关物质）
以上皆为个人观点，各个参数均根据个人经验，具体品种仍需具体分析，不可一 切相同。如处方筛选阶段发现制备工艺对制剂性能影响显著，则两个阶段之间不
DXY LBK0060113 原创
存在必须的时间分界线，处方筛选时考察工艺参数；实际工作中处方筛选与工艺 参数的优化均部分重合。
100～400um）；
试验设计：正交 4 因素 3 水平，指标---含量均匀度、溶出度
注：如采用湿法制粒机混合，固定剪切速度 500 或 1000rpm，考察搅拌速度（200、
400、600rpm）、时间（5、10、15min）、API 粒径、辅料粒径。
1.3.3 制粒与干燥：
1.3.3.1 湿法制粒
DXY LBK0060113 原创
阶段 5-处方筛选：工艺与预筛选处方一致
1、筛选指标：根据 API 性质、原研特性制定筛选指标---溶出曲线相似因子、含
量均匀度、有关物质、抗张强度、颗粒流动性（直接压片处方工艺关键指标）。
2、处方筛选
2.1 普通片
2.1.1 填充剂、粘合剂、崩解剂均仅有 1 种时：固定片重与润滑剂 1%的前提