构型构象分析

Mosห้องสมุดไป่ตู้er法的原理
测定一对醇或胺的酯或酰胺的非对映异构体的NMR 数据，可知其NMR谱有着某种不等同性。这些不等 同性被广泛地用于定量测定手性醇及胺的对映组成和 构型测定。
用纯的过量的R-(+)-MTPA-Cl与7.8%-(-)对映体过量( 通过旋光计算）的甲基-叔丁基反应，生成R,R和R,S 两个非对映的混合物，测定该混合物的NMR谱，可 知非对映异构体的NMR信号是不同的。
O Ha Ph Hb
O
Jab0 (90 degree)
O Ha Hb Ph
O
Jab4-9 (45 degree)
NOE
为测NOE，需对样品的1H NMR有准确的指认； NOE的测定有一维和二维图谱； （灵敏度差，有假峰） NOE的具体数值除和研究的分子相关外，也和仪器、实
验条件等有关，因而准确性和相互可比性不够好； NOE信息的价值与两个相关的磁核跨越的化学键的数目
平面的右侧，所有的负的值都在MTPA平面的左侧 值的绝对值与该质子到MTPA平面的距离成反比 值与样品的浓度无关。用C6D6为溶剂时， 的分布与
现有的方法不符。所以这方法到目前只能用CDCl3和 CD3OD为溶剂
改进Mosher法的应用
0
0
+65
H
+15
H
-10 -10
0
0
Me
C8 H 17
Me
Hc Hb Ha C C C
C C C H Hx Hy Hz
(OM e) (Ph)------(R)-M TPA
Ph OMe------(S)-MTPA
O O
CF3 M TPA plane
Hx
H y <<00 Hz
OMTPA Hc
>>0 H b
0
H
Ha
改进的 Mosher法
尽可能多地归属非对映异构体的质子信号 算出这些质子的=S-R值 将正的值放在模型的右边，负的值放在模型的左边 建立化合物的分子模型，确定所有的正的值都在MTPA
若样品为柔性分子，相对于核磁共振的时标，这样的 分子在溶液中存在着较快的构象互变，NOE测定的 是个平均的结果，因而无法得到具体的构象信息。
变温实验 加入使溶液变稠的物质，使构象转换的速率变低 将样品分子进行化学修饰，以便测得NOE
Mosher法的原理及应用
1. 前言 2. Mosher法的原理 3. Mosher法的发展过程 4. 改进Mosher法的应用 5. 应用改进Mosher法应注意的问 6. Mosher试剂与其它手性试剂的比较 7. Mosher试剂的合成
测定绝对构型的方法
NMR谱学方法测定构型构象 Mosher 法 ORD 法 CD 法 CD激发态手征性方法 X-ray 衍射法
NMR核磁共振方法
化学位移
13C化学位移
取代基的-旁式效应将使-位置的碳原子产生高场位移
H3C CH 3 H3C H
HH
H CH 3
: 5 ppm
H
15.1 ppm
H
-15
H
-15
H
H -20 H +20
M e -50
Me H
H -60 -155
H
H +30 -50 H -40 H
OMTPA APTMO H
0
H
-10
+10
+55
H0
+5
Me
H
+5
H
H
H
+35
H
H0
0
+10
-50 H -40 H
APTM O H
0
0 -15 -10
H H0 Me
H
H
+55
H
+35
-0.07
0.12
-0.41
---b
-0.33
0.05
-0.11
-0.09
---b
-0.05
a在乙基、 异丙基中 ，为末端 甲基的化 学位移；b 化学位移 被重叠， 无法识别
Mosher法的原理
Mosher等推测芳基电子云的各向异性作用使得非对 映异构体中的L2、L3基团受不同程度的屏蔽作用，因 此导致化学位移的差别。
O
L3L2
R-M TPA CO
NH H
X
L3
L2
Eta
Me
n-Hex
Me
i-Pra
Me
t-Bu
Me
CF3
Me
Ph
CF3
CH2NMe2 Me
COOEt Me
Ph
t-Bu
O
L3L2
S-M TPA CO
NH H
Y
X-Y (L3) X-Y (L2)
0.07
-0.07
0.08
-0.08
0.08
-0.08
0.07
H
23.7 ppm
HOOC
HOOC
O
OH OH
Prostacyclin
6a
7
OH
OH
6a
异构体1
35.9
异构体2
41.2
HOOC
6a
7
OH
OH
7 38.7 32.5
核磁共振方法
偶合常数(邻位偶合）
Ha
He He
Ha
Ha~Ha偶合，a~a=180 0, 3JHH=8~12 Hz Ha~He偶合，a~a=60 0, 3JHH=1~5 Hz He~He偶合，e~e=60 0, 3JHH=0~4 Hz
Mosher法的原理
将光学纯的R-和S-MTPA分别与已知构型的仲醇(或伯 胺)反应，得到两个非对映异构体X和Y(表1)。仲醇( 或伯胺)中的另外两个基团分别被指定为L2和L3，将X 和Y中L2、L3基团的化学位移分别相减(X-Y），可以 看出，对L3来说， X-Y总为正值，而L2的 X-Y总为 负值。也就是说， L2、L3总是出现“高场-低场”模式 。
Mosher法的发展过程
测1H NMR的Mosher法 upfield relative to
L2 L3
MeO CF3
R
L2
L3
OMe S CF3
HO
HO
downfield relative to
B A
Mosher法的发展过程
对未知构型的手性仲醇(或伯胺)可以用Mosher法来确 定绝对构型
有关。当两核越是跨越了多根化学键还显示NOE时，这 越能排除相当多的（构型、构象）可能性，因而提供较重 要的立体化学信息。 在应用NOE时，常有某些预定的分子模型，根据NOE的 结果可以从中作出明确的抉择。
NOE
NOE最适合应用于刚性分子。在这种情况下，核组 之间具有确定的距离。根据NOE可以得到分子的立 体化学信息。
将手性醇转化成MTPA酯的两个非对映体。 测定这两个非对映体的NMR谱，算出L2、L3的X-Y，与表
1中的“高场-低场”模式进行对照，就可以指定未知手性醇的 L2、L3的位置。 根据Cahn-Ingold-Prelog命名规则，得到该手性醇的构型
改进的Mosher法
随着超导核磁的出现， H. Kakisawa等改进了Mosher法
H
+10
0
Me
0
C 8H 17