构型构象分析

Mosher法的原理
测定一对醇或胺的酯或酰胺的非对映异构体的NMR 数据，可知其NMR谱有着某种不等同性。这些不等 同性被广泛地用于定量测定手性醇及胺的对映组成和 构型测定。
用纯的过量的R-(+)-MTPA-Cl与7.8%-(-)对映体过量( 通过旋光计算）的甲基-叔丁基反应，生成R,R和R,S 两个非对映的混合物，测定该混合物的NMR谱，可 知非对映异构体的NMR信号是不同的。
H
-15
H
-15
H
H -20 H +20
M e -50
Me H
H -60 -155
H
H +30 -50 H -40 H
OMTPA APTMO H
0
H
-10
+10
+55
H0
+5
Me
H
+5
H
H
H
+35
H
H0
0
+10
-50 H -40 H
APTM O H
0
0 -15 -10
H H0 Me
H
H
+55
H
+35
平面的右侧，所有的负的值都在MTPA平面的左侧 值的绝对值与该质子到MTPA平面的距离成反比 值与样品的浓度无关。用C6D6为溶剂时， 的分布与
现有的方法不符。所以这方法到目前只能用CDCl3和 CD3OD为溶剂
改进Mosher法的应用
0
0
+65
H
+15
H
-10 -10
0
0
Me
C8 H 17
Me
Hc Hb Ha C C C
C C C H Hx Hy Hz
(OM e) (Ph)------(R)-M TPA
Ph OMe------(S)-MTPA
O O
CF3 M TPA plane
Hx
H y <<00 Hz
OMTPA Hc
>>0 H b
0
H
Ha
改进的 Mosher法
尽可能多地归属非对映异构体的质子信号 算出这些质子的=S-R值 将正的值放在模型的右边，负的值放在模型的左边 建立化合物的分子模型，确定所有的正的值都在MTPA
-0.07
0.12
-0.41
---b
-0.33
0.05
-0.11
-0.09
---b
-0.05
a在乙基、 异丙基中 ，为末端 甲基的化 学位移；b 化学位移 被重叠， 无法识别
Mosher法的原理
Mosher等推测芳基电子云的各向异性作用使得非对 映异构体中的L2、L3基团受不同程度的屏蔽作用，因 此导致化学位移的差别。
H
+10
0
Me
0
C 8H 17
将手性醇转化成MTPA酯的两个非对映体。 测定这两个非对映体的NMR谱，算出L2、L3的X-Y，与表
1中的“高场-低场”模式进行对照，就可以指定未知手性醇的 L2、L3的位置。 根据Cahn-Ingold-Prelog命名规则，得到该手性醇的构型
改进的Mosher法
随着超导核磁的出现， H. Kakisawa等改进了Mosher法
O
L3L2
R-M TPA CO
NH H
X
L3
L2
Eta
Me
n-Hex
Me
i-Pra
Me
t-Bu
Me
CF3
ห้องสมุดไป่ตู้
Me
Ph
CF3
CH2NMe2 Me
COOEt Me
Ph
t-Bu
O
L3L2
S-M TPA CO
NH H
Y
X-Y (L3) X-Y (L2)
0.07
-0.07
0.08
-0.08
0.08
-0.08
0.07
O Ha Ph Hb
O
Jab0 (90 degree)
O Ha Hb Ph
O
Jab4-9 (45 degree)
NOE
为测NOE，需对样品的1H NMR有准确的指认； NOE的测定有一维和二维图谱； （灵敏度差，有假峰） NOE的具体数值除和研究的分子相关外，也和仪器、实
验条件等有关，因而准确性和相互可比性不够好； NOE信息的价值与两个相关的磁核跨越的化学键的数目
有关。当两核越是跨越了多根化学键还显示NOE时，这 越能排除相当多的（构型、构象）可能性，因而提供较重 要的立体化学信息。 在应用NOE时，常有某些预定的分子模型，根据NOE的 结果可以从中作出明确的抉择。
NOE
NOE最适合应用于刚性分子。在这种情况下，核组 之间具有确定的距离。根据NOE可以得到分子的立 体化学信息。
若样品为柔性分子，相对于核磁共振的时标，这样的 分子在溶液中存在着较快的构象互变，NOE测定的 是个平均的结果，因而无法得到具体的构象信息。
变温实验 加入使溶液变稠的物质，使构象转换的速率变低 将样品分子进行化学修饰，以便测得NOE
Mosher法的原理及应用
1. 前言 2. Mosher法的原理 3. Mosher法的发展过程 4. 改进Mosher法的应用 5. 应用改进Mosher法应注意的问 6. Mosher试剂与其它手性试剂的比较 7. Mosher试剂的合成
测定绝对构型的方法
NMR谱学方法测定构型构象 Mosher 法 ORD 法 CD 法 CD激发态手征性方法 X-ray 衍射法
NMR核磁共振方法
化学位移
13C化学位移
取代基的-旁式效应将使-位置的碳原子产生高场位移
H3C CH 3 H3C H
HH
H CH 3
: 5 ppm
H
15.1 ppm
Mosher法的原理
将光学纯的R-和S-MTPA分别与已知构型的仲醇(或伯 胺)反应，得到两个非对映异构体X和Y(表1)。仲醇( 或伯胺)中的另外两个基团分别被指定为L2和L3，将X 和Y中L2、L3基团的化学位移分别相减(X-Y），可以 看出，对L3来说， X-Y总为正值，而L2的 X-Y总为 负值。也就是说， L2、L3总是出现“高场-低场”模式 。
H
23.7 ppm
HOOC
HOOC
O
OH OH
Prostacyclin
6a
7
OH
OH
6a
异构体1
35.9
异构体2
41.2
HOOC
6a
7
OH
OH
7 38.7 32.5
核磁共振方法
偶合常数(邻位偶合）
Ha
He He
Ha
Ha~Ha偶合，a~a=180 0, 3JHH=8~12 Hz Ha~He偶合，a~a=60 0, 3JHH=1~5 Hz He~He偶合，e~e=60 0, 3JHH=0~4 Hz
Mosher法的发展过程
测1H NMR的Mosher法 upfield relative to
L2 L3
MeO CF3
R
L2
L3
OMe S CF3
HO
HO
downfield relative to
B A
Mosher法的发展过程
对未知构型的手性仲醇(或伯胺)可以用Mosher法来确 定绝对构型