吴胜楠---再论严重创伤出血患者的凝血、输血、止血药

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创伤患者红细胞的合理输注

对于严重创伤出血的患者，倾向于将血红蛋白维 持在上述较高的水平。其原因是：患者往往存在 凝血障碍和活动性出血；红细胞可通过影响血小 板的附壁和功能，从而参与止血，对凝血病的防 治有利。虽然预防凝血病的最佳血细胞比积还不 清楚，但实验证据表明，大失血的患者需要较高 的红细胞比积来维持止血，可能需达到0.35%。
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创伤患者红细胞的合理输注


在循环功能正常的情况下，70g/L的血红蛋白 已足够提供正常的氧输送。当创伤出血患者血 红蛋白<70g/L时须输入红细胞。血红蛋白 >100g/L通常无须输入红细胞。血红蛋白 70~100g/L是否须输血应根据是否存在进行性 器官缺血、进行性出血、血管内容量不足和氧 合不佳等危险因素决定。 2010欧洲严重创伤出血处理指南推荐将血红蛋 白浓度维持在70~90g/L。
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血小板的合理输注

创伤后凝血功能障碍的防治，必须注意 血小板的数量及其功能。输注血小板最 好选用新鲜单采血小板，如采用冰冻血 小板，则应加强监测，必要时及时补充。
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血小板的合理输注
2010欧洲指南建议 推荐输注血小板以维持其计数大于 50×109/L。(1C) 对于严重大出血或伴有 创伤性脑损伤的多发伤患者，要将血小 板计数维持在100×109/L以上。(2C) 推 荐输注的起始剂量为4~8单位血小板或1 个全血单位的血小板成份。(2C)
结果显示 1、与对照组比较，氨甲环酸组的死亡率 明显降低（14.5%和16.0%）。 2、由于出血导致的病死率氨甲环酸组明 显低于对照组（4.9%和5.7%）。 3、两组在血栓栓塞、MODS和颅脑损伤 导致的死亡率无统计学差异。
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创伤出血患者抗纤溶药物的应用

出血导致死亡的亚组分析显示 1、创伤后早期（＜1h）给予氨甲环酸治疗可以 明显降低创伤出血患者出血导致的死亡率，与 对照组比较RR值为0.68（95%CI，0.57~0.82； p ＜ 0.0001）；创伤后3h内给予氨甲环酸治疗 同样能够降低创伤患者出血导致的病死率，与 对照组比较RR值为0.79（95%CI，0.64~0.97； p=0.03）。
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创伤出血患者抗纤溶药物的应用


该实验旨在评价早期使用氨甲环酸对创 伤后大出血或有大出血风险患者病死率、 血管阻塞事件和是否需要输血的影响。 所采用的药物剂量与国内目前的一般用 法稍有不同，即止血环酸起始剂量1g先 在10 分钟内注射，之后维持剂量1g再在 8 小时内静脉滴注。
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创伤出血患者抗纤溶药物的应用
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指南对使用止血药物的建议

2011欧洲指南建议 对出血的创伤患者考虑使用抗纤溶药物。(2C) 推荐监测所有患者的纤溶功能，对于明确存在 纤溶亢进的患者应给予抗纤溶药物。(1B) 氨甲环酸的建议剂量是首剂10~15mg/kg，随 后每小时1~5mg/kg。ε-氨基乙酸是首剂 100~150mg/kg，随后每小时15mg/kg。如果 有可能，应根据血栓弹力图指导抗纤溶治疗。 一旦出血得到有效控制，应停止使用抗纤溶药 物。(2C)
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小结


对于钝性损伤患者，如果采取常规措施 控制出血并积极使用血液制品后仍然持 续存在大出血，可使用rFⅦa。 受伤前用过乙酰水杨酸等血小板抑制药 物者，可以考虑采用去氨加压素治疗顽 固性的微血管出血。
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创伤出血患者抗纤溶药物的应用



早期氨甲环酸治疗的机制 1、严重创伤引起凝血功能障碍，进而引起纤 溶系统激活。 2、有研究表明在创伤后28min即出现D-d二聚 体的升高，表明创伤早期即存在纤溶系统的激 活。 3、早期纤溶系统激活是加重创伤后出血和增 加病死率的主要原因，早期给予抗纤溶药物能 减少创伤患者出血。
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创伤出血患者凝血因子的输注

2010欧洲指南建议 对于大量出血的患者，推荐早期使用冻 融的新鲜冰冻血浆。(1B) 推荐的起始剂量为10~15ml/kg。然后根 据凝血功能和其他血液制品的输注量来 决定进一步输注的剂量。(1C)
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创伤出血患者凝血因子的输注

冷沉淀和纤维蛋白原的合理输注 严重创伤出血患者由于组织、血管受损， 容易导致弥漫性微血管出血，维持相对 较高的纤维蛋白原水平有利于止血。因 此，对纤维蛋白原严重低下者，应尽快 输注足够剂量的冷沉淀或纤维蛋白原， 并将其血浆水平维持在1.5g/L以上。
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创伤患者红细胞的合理输注


给严重创伤患者输血有两方面的主要目的。即 恢复患者正常的氧输送和纠正凝血功能障碍。 氧输送受心输出量、血氧饱和度、血红蛋白浓 度等因素的共同影响。急性失血时，治疗的首 要措施是积极地液体复苏，必要时辅以血管活 性药物的适当使用，以及根据病情需要，积极 采用不同的氧疗手段，尽快恢复患者的心输出 量及血氧饱和度。当上述措施仍不能满足患者 氧输送要求时，需考虑输注红细胞。
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创伤出血患者抗纤溶药物的应用


出血导致死亡的亚组分析显示 2、创伤后3h后给予氨甲环酸治疗会增加 出血导致的病死率，RR值为1.44 （95%CI，1.12~1.84；p=0.004）。 3、创伤患者入院时收缩压的水平、GCS 评分和创伤的类型对出血导致的病死率 在氨甲环酸组和对照组之间无统计学差 异。
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冷沉淀和纤维蛋白原的合理输注

指南建议 2006年美国麻醉医师联合会输血指南指 出纤维蛋白原>1.5g/L无须输冷沉淀。纤 维蛋白原浓度1.0~1.5g/L时是否需要治 疗应根据潜在或进行性出血、狭窄腔隙 (如大脑、眼)出血等危险因素而定。
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凝血因子复合物的合理使用

2010欧洲指南建议 对于正在使用抗凝药的创伤出血患者， 推荐使用凝血酶原复合物以紧急逆转维 生素K依赖的口服抗凝药物的效应。(1B)
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早期恰当使用各种止血药物


基因重组活化Ⅶ因子（rFⅦa）是一个很有前 景的药物。Boffard等的一项前瞻性研究发现， rFⅦa能减少钝性损伤伤员红细胞的输注量， 但对穿透伤患者及死亡率的影响没有统计学意 义。 2010欧洲指南建议:对于钝性损伤患者，如果 采取常规措施控制出血并积极使用血液制品后 仍然持续存在大出血，推荐使用rFⅦa。（2C)
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小结


严重创伤出血患者必须早期积极输注冷 沉淀或纤维蛋白原，使纤维蛋白原的浓 度维持在15g/L以上。 严重创伤出血患者应该维持其血小板计 数大于50×109/L。对于严重大出血或伴 有创伤性脑损伤的多发伤患者，要将血 小板计数维持在100×109/L以上。
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小结


严重创伤出血患者早期应用抗纤溶药物 可以降低患者的病死率。 目前的研究资料提示，氨甲环酸应当尽 早应用于创伤后大出血或有大出血风险 的患者。
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冷沉淀和纤维蛋白原的合理输注

2010欧洲指南建议 如果出血明显且血栓弹力图表现为功能性纤维 蛋白原缺乏或血浆纤维蛋白原低于1.5~2.0g/L， 应输注纤维蛋白原或冷沉淀。(1C) 纤维蛋白原 推荐的起始剂量为3~4g。冷沉淀的起始剂量为 50mg/kg，对于70kg的成人而言，大约相当于 15~20单位。根据血栓弹力图和纤维蛋白原水 平决定是否继续输注。(2C)
(Hardy等，2004； Reiss，2000)
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创伤患者红细胞的合理输注

严重创伤出血的非手术处理手段主要包 括：去除创伤性凝血病的诱发因素，凝 血因子、血小板的补充，以及一些止血 药物的合理应用，尤其是抗纤溶药物的 早期应用。
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创伤出血患者凝血因子的输注

早期积极补充新鲜冰冻血浆 对于创伤大出血的患者应该尽早输入新 鲜冰冻血浆，建议在输首剂红细胞的同 时就给予。对已存在严重凝血障碍的患 者新鲜冰冻血浆必须足量、尽量快速应 用，及早纠正凝血功能障碍并将其维持 在正常水平。这样才有利于快速止血， 减少出血量，从而减少输血量。
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必须警惕创伤急性期凝血病后 继发的高凝状态和血栓形成

早期的一项研究发现，入院时存在凝血 病是创伤患者发生静脉血栓的独立预测 因子，因而必须高度关注此类患者后期 并发静脉血栓和肺栓塞的危险。
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小结



严重创伤患者早期即存在凝血功能障碍 和纤溶系统激活。 对严重创伤出血未控制的患者，倾向于 将血红蛋白维持在较高的水平。 严重创伤出血必须早期积极输注新鲜冰 冻血浆，及早纠正凝血功能障碍并将其 维持在正常水平。
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凝血系统在创伤发病过程中的作用


凝血系统按其功能分为凝血功能和纤溶功能。 而维持纤溶功能稳定包括纤溶系统和抗纤溶系 统。 凝血系统在创伤发病过程中起着十分重要的作 用。 创伤时凝血功能发挥止血作用，减少创伤出血。 纤溶功能有利于损伤血管的血流通畅。 凝血系统功能正常有利于创伤血管的修复，恢 复血管系统的完整性。
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创伤出血患者抗纤溶药物的应用
氨甲环酸与治疗时机 1、对于出血导致死亡的创伤患者中，创 伤后3h内使用氨甲环酸能够降低出血导 致的病死率，而创伤3h后使用氨甲环酸 能增加出血导致的病死率（x2=23.516， p=0.000）。

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创伤出血患者抗纤溶药物的应用


氨甲环酸与治疗时机 2、对于非出血因素导致死亡的创伤患者中， 在氨甲环酸使用的不同时点，两组病死率之间 无统计学差异（x2=2.537，p=0.28））。 3、氨甲环酸对出血导致死亡的优势比（Odd Ratio，OR）随着创伤后时间的延长而增加， 创伤后即时使用氨甲环酸，其OR值为0.61 （95%CI，0.50~0.74），每延迟1h，OR值增 加15%。
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早期恰当使用各种止血药物


去氨加压素（Desmopressin ）是合成的精 氨酸加压素类似物，可以促进内皮细胞释放 von Willebrand因子，增加血小板表面糖蛋白 受体数量和血液中Ⅷ因子浓度，但还没有在创 伤患者中应用的报道。 2010欧洲指南：不推荐对出血的创伤患者常规 使用去氨加压素。（2C）如果用过乙酰水杨酸 等血小板抑制药物，可以考虑采用去氨加压素 治疗顽固性的微血管出血。（2C）
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创伤后凝血功能异常的发生机制


创伤引起炎症介质释放进而导致凝血功 能异常。 创伤引起休克可导致代谢性酸中毒、低 体温、纤溶功能亢进而导致凝血功能异 常。
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创伤后凝血功能异常的发生机制


创伤引起出血，在给予液体复苏后，可 能由于血液稀、输入液体温度低引起低 体温而导致凝血功能异常。 创伤后凝血系统被激活，凝血功能和纤 溶功能同时发挥作用，但严重创伤时， 大量凝血因子的消耗，可能过度激活纤 溶功能而导致继发性出血。
再论严重创伤出血患者的 凝血、输血、止血药应用
深圳市人民医院 吴胜楠
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内容提要

严重创伤患者的凝血功能障碍 严重创伤出血患者的合理输血 严重创伤出血与止血药的应用
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创伤的社会危害日益严重


创伤是世界上导致死亡的主要原因之一。 交通事故是创伤的主要原因。全球每年 约有100万人死于交通事故，交通事故已 成为第九大死亡原因，而且预计到2020 年将跃升为第三大死亡原因。 出血是创伤的主要死亡原因。
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创伤出血患者抗纤溶药物的应用
结论 氨甲环酸应当尽早应用于创伤后大出血 或有大出血风险的患者。但对于创伤后 院前时间较长的患者，氨甲环酸的治疗 效果不佳甚至会增加患者出血导致的死 亡率。

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创伤出血患者抗纤溶药物的应用

该研究的结论令人鼓舞。研究者认为全 球因外伤出血致死者每年约60万人，如 推广止血环酸治疗，全球每年可多拯救7 万～10万创伤致死者。他们估计在中国 可多救活12000人 。
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创伤出血患者抗纤溶药物的应用


创伤出血应用抗纤溶药物的依据 Broh K等的研究表明，在创伤的早期患 者即出现凝血功能异常和纤溶功能亢进。 Roberts I等的荟萃分析证明早期给予抗 纤溶药物可能改善创伤患者的预后。
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创伤出血患者抗纤溶药物的应用

2005年英国组织了一项历时5年的全球性 大规模临床研究：Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage（CRASH-2）试验。该 试验采用多中心、随机、双盲、对照的 方法，有40个国家、274家医院参加， 纳入20211个病例，其结果发表在2010 年6月15日的Lancet电子版上。