氧化应激

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氧化应激与人体衰老
• 依靠氧气，我们的身体才焕发出勃勃生机。我们
吸入氧气，用它来燃烧燃料（消耗食物）并制造 能量。但是，细胞使用氧气时会产生副产品—— 能量。但是，细胞使用氧气时会产生副产品—— 以高能氧气分子形式存在的废物。这些反应性氧 气分子有一个名字，叫自由基。自由基会对人体 组织和细胞结构造成损害，我们把这种损害称为 氧化应激——人体在利用氧气过程中加诸自身的 氧化应激——人体在利用氧气过程中加诸自身的 压力。
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氧化应激导致的疾病
• 看法二：氧化应激损伤胰岛β细胞 看法二：氧化应激损伤胰岛β • β细胞也是氧化应激的重要靶点[1]β 细胞内抗氧化酶水平较低,故 细胞也是氧化应激的重要靶点[1]β 细胞内抗氧化酶水平较低,
对ROS较为 ROS较为 • 氧化应激是糖尿病的核心
• 敏感。ROS可直接损伤胰岛β细胞,促进β细胞凋亡,还可通过影响胰岛 敏感。ROS可直接损伤胰岛β细胞,促进β细胞凋亡,
微量营养素与氧化应激
• 综述 • 上世纪70年代以来，生物学和医学的研究与实践积累了大量资料，证明 上世纪70年代以来，生物学和医学的研究与实践积累了大量资料，证明 •
体内过多的活性氧（包括氧自由基）引起的氧化应激是涉及人类多种疾病的 发生发展与人体衰老的一个重要因素，因此受到重视。 营养与氧化应激间存在着双重密切关系。一方面，营养素在体内代谢过 程中可以产生活性氧及中间产物自由基；过渡金属微量元素，如铁离子、铜 离子可促进活性氧生成。另一方面，平衡膳食、合理营养可增强机体的抗氧 化防御功能；某些营养素和食物成分能直接或间接地发挥抗氧化作用。 基础代谢、抗氧化剂与动物物种的寿限相关。物种比较发现：哺乳动物 的基础代谢率（SMR）与最高寿限（MLSP）之间存在一种关系，MLSP（年） 的基础代谢率（SMR）与最高寿限（MLSP）之间存在一种关系，MLSP（年） 高的，其基础代谢率低；反之，MLSP低的，则基础代谢率高。SMR与MLSP的 高的，其基础代谢率低；反之，MLSP低的，则基础代谢率高。SMR与MLSP的 乘积近于常数，也提示机体的氧利用情况与衰老相关。据文献资料分析，哺 乳动物的最高寿限与血浆某些抗氧化化合物的浓度相关，认为某些抗氧化物 可能是MLSP的决定因子。 可能是MLSP的决定因子。
素信号转导通路间接抑制β细胞功能。β细胞受损, 素信号转导通路间接抑制β细胞功能。β细胞受损,胰岛素分泌水平降 低、分泌高峰延迟,血糖波动加剧,因而难以控制餐后血糖的迅速上升, 低、分泌高峰延迟,血糖波动加剧,因而难以控制餐后血糖的迅速上升, 对细胞造成更为显著的损害。 • 2004年Ceriello教授提出共同土壤学说,即氧化应激是IR、糖尿病 2004年Ceriello教授提出共同土壤学说,即氧化应激是IR、糖尿病 和心血管疾病的共同发病基础,04年是学说，09年已经成为了不争的 和心血管疾病的共同发病基础,04年是学说，09年已经成为了不争的 事实。
氧化应激的生物标志物
• 8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG) 羟化脱氧鸟苷(8• 8-OHdG是敏感的DNA损害标志物，因一个氢氧基接在鸟嘌呤的 OHdG是敏感的DNA损害标志物，因一个氢氧基接在鸟嘌呤的
第8个碳上而形成。不过，其氧化“系由氧化应激所产生的羟自由基 个碳上而形成。不过，其氧化“ 诱导”这一点，则为1984年葛西首次报道。8 OHdG由 诱导”这一点，则为1984年葛西首次报道。8-OHdG由高效液相色谱 分离后，容易为电化学方法检测出，故许多研究室都能进行测定。另 外，已于上世纪90年代研制出8 OHdG的特异性单克隆抗体，此后相 外，已于上世纪90年代研制出8-OHdG的特异性单克隆抗体，此后相 关论文显著增加；不但用于理解各种疾病, 关论文显著增加；不但用于理解各种疾病,尚以作为预防医学健康指标 的价值更加受到重视。进一步，近年已使用诸多抗氧化物质进行临床 干预实验，期待着通过减少8 OHdG，来达到抗衰老和预防疾病目的。 干预实验，期待着通过减少8-OHdG，来达到抗衰老和预防疾病目的。 • 目前报道，可导致8 OHdG上升的疾病就有：慢性病毒性肝炎， 目前报道，可导致8-OHdG上升的疾病就有：慢性病毒性肝炎， 系统性红斑狼疮，大肠癌以及幽门螺杆菌感染引起的胃炎等。进一步 系统性红斑狼疮，大肠癌以及幽门螺杆菌感染引起的胃炎等。进一步 尚了解到，生活方式亦可使8 OHdG增加，比如吸烟饮酒、剧烈运动、 尚了解到，生活方式亦可使8-OHdG增加，比如吸烟饮酒、剧烈运动、 进食过饱和紫外线/ 进食过饱和紫外线/放射线的暴露等：人们正在探寻，应该采用怎样 的生活方式来控制8 OHdG的水平，形成生活指南，维系个体的健康。 的生活方式来控制8-OHdG的水平，形成生活指南，维系个体的健康。
• 硫氧还原蛋白（TRX） 硫氧还原蛋白（TRX） • TRX为细胞内重要的氧化还原调节分子之一；遇有病 TRX为细胞内重要的氧化还原调节分子之一；遇有病
毒感染、紫外线和环境污染物等各种刺激时，将诱导其细 胞内表达。 即使TRX单独存在也可表现出对单态氧和羟自 即使TRX单独存在也可表现出对单态氧和羟自 由基的消除作用，除可作为抗氧化剂使用之外，还用做还 原蛋白的二硫键。进一步，就突触传递， TRX能够抑制 TRX能够抑制 ASK1和p38MAPK的活化。再者，认识到TRX也同样向细胞 ASK1和p38MAPK的活化。再者，认识到TRX也同样向细胞 外释放，显示其细胞因子/趋化因子样作用。有报告指出， 外释放，显示其细胞因子/趋化因子样作用。有报告指出， 在与人类疾病的相互关系方面，HIV感染者和丙型肝炎患 在与人类疾病的相互关系方面，HIV感染者和丙型肝炎患 者的血清中，可出现TRX浓度的上升。此外尚注意到，对 者的血清中，可出现TRX浓度的上升。此外尚注意到，对 包括风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病、缺血再灌注损 包括风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病、缺血再灌注损 伤以及慢性心功能不全之类可导致氧化应激的疾病，亦均 伤以及慢性心功能不全之类可导致氧化应激的疾病，亦均 可应用TRX做有效评价。TRX已有检测试剂盒。 可应用TRX做有效评价。TRX已有检测试剂盒。
糖尿病
氧化应激
概念
• 氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指 氧化应激（ Stress，OS）
体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化， 体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化， 导致中性粒细胞炎性浸润， 中性粒细胞炎性浸润 导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增 产生大量氧化中间产物。 加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是 由自由基在体内产生的一种负面作用， 由自由基在体内产生的一种负面作用，并 被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。 被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。
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氧化应激导致的疾病
• 看法三：氧化应激加速动脉粥样硬化 低密度脂蛋 看法三：氧化应激加速动脉粥样硬化
白(LDL)在动脉内膜的沉积是动脉粥样硬化（AS） (LDL)在动脉内膜的沉积是动脉粥样硬化（AS） 始动因素在血管细胞分泌的ROS作用下, 始动因素在血管细胞分泌的ROS作用下,“原 始”LDL成为氧化型LDL(ox-LDL),刺激内皮细胞分 LDL成为氧化型LDL(ox-LDL),刺激内皮细胞分 泌多种炎性因子, 泌多种炎性因子,诱导单核细胞黏附、迁移进入动 脉内膜,转化成巨噬细胞。ox-LDL还能诱导巨噬细 脉内膜,转化成巨噬细胞。ox-LDL还能诱导巨噬细 胞表达清道夫受体, 胞表达清道夫受体,促进其摄取脂蛋白形成泡沫细 胞。同时,ox-LDL是NADPH氧化酶激活物, 胞。同时,ox-LDL是NADPH氧化酶激活物,能增强 其活性、促进ROS产生,也更有利于LDL氧化为ox其活性、促进ROS产生,也更有利于LDL氧化为oxLDL。另外,ox-LDL能抑制NO产生及其生物学活性, LDL。另外,ox-LDL能抑制NO产生及其生物学活性, 使血管舒张功能异常
简介 •
• 氧化应激的概念最早源于人类对衰老的认识。1956年英国学者 氧化应激的概念最早源于人类对衰老的认识。1956年英国学者
Harmna首次提出自由基衰老学说 该学说认为自由基 Harmna首次提出自由基衰老学说,该学说认为自由基(Free radical) 首次提出自由基衰老学说, 自由基(Free 攻击生命大分子造成组织细胞损伤,是引起机体衰老的根本原因, 攻击生命大分子造成组织细胞损伤,是引起机体衰老的根本原因,也是 诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。1990年美国衰老研究权威 诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。1990年美国衰老研究权威Sohal 肿瘤等恶性疾病的重要起因 衰老研究权威Sohal 教授指出了自由基衰老学说的种种缺陷, 教授指出了自由基衰老学说的种种缺陷,并首先提出了氧化应激的概 念。 • 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时, 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,体内高活性分子如活 性氧自由基(reactive species,ROS)和活性氮自由基 性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基 (reactive nitrogen species,RNS)产生过多,氧化程度超出氧化物的 species,RNS)产生过多 产生过多, 清除,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致组织损伤。 清除,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致组织损伤。 • ROS包括超氧阴离子 ROS包括超氧阴离子(.O₂-)、羟自由基(.OH)和过氧化氢(H₂O₂) 包括超氧阴离子(.O₂ 羟自由基(.OH)和过氧化氢 ₂ 和过氧化氢(H ;RNS包括一氧化氮 包括一氧化氮(.NO)、二氧化氮(.NO₂ 等;RNS包括一氧化氮(.NO)、二氧化氮(.NO₂)和过氧化亚硝酸盐 (.ONOO(.ONOO-)等。机体存在两类抗氧化系统,一类是酶抗氧化系统,包括 机体存在两类抗氧化系统,一类是酶抗氧化系统, 超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、 超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px)等 另一类是非酶抗氧化系统,包括维生素C 维生素E (GSH-Px)等;另一类是非酶抗氧化系统,包括维生素C、维生素E、谷 胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒(Se) 胱甘肽、褪黑素、 硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、 等。
氧化应激导致的疾病
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1.糖尿病 1.糖尿病 看法一：胰岛素抵抗源于氧化应激 高游离脂肪酸(FFA)刺激的后 高游离脂肪酸(FFA)刺激的后 果是高活性反应分子[1]性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)生成增多, 果是高活性反应分子[1]性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)生成增多,从而 启动了氧化应激机制( 启动了氧化应激机制(高活性反应分子产生和抗氧化作用之间长期失 衡而引起组织损伤)。这些活性分子可直接氧化和损伤DNA、蛋白质、 衡而引起组织损伤)。这些活性分子可直接氧化和损伤DNA、蛋白质、 脂类,还可作为功能性分子信号,激活细胞内多种应激敏感信号通路, 脂类,还可作为功能性分子信号,激活细胞内多种应激敏感信号通路,这 些信号通路与胰岛素抵抗和β 些信号通路与胰岛素抵抗和β细胞功能受损密切相关。 • 胰岛素抵抗可以先于糖尿病发生,在其作用下, 胰岛素抵抗可以先于糖尿病发生,在其作用下,疾病早期胰岛素代 偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗增强、胰岛素代偿性 分泌减少或二者共同出现时,疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展, 分泌减少或二者共同出现时,疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展,血 糖开始升高。高血糖和高FFA共同导致ROS大量生成和氧化应激, 糖开始升高。高血糖和高FFA共同导致ROS大量生成和氧化应激,也激 活应激敏感信号途径,从而又加重胰岛素抵抗, 活应激敏感信号途径,从而又加重胰岛素抵抗,临床上表现为糖尿病持 续进展与恶化。体外研究显示,ROS和氧化应激可引起多种丝氨酸激酶 续进展与恶化。体外研究显示,ROS和氧化应激可引起多种丝氨酸激酶 激活的级联反应。最近的抗氧化剂改善血糖控制试验也证实,ROS和氧 激活的级联反应。最近的抗氧化剂改善血糖控制试验也证实,ROS和氧 化应激会引起胰岛素抵抗