Strobilurin类杀菌剂的研究进展

Strobilurin类杀菌剂的研究进展摘要: 对Strobilurin类杀菌剂的研究、开发过程,构效关系,品种特征及合成方法等进行了综述。

关键词:杀菌剂;构效关系;合成方法;进展
中图分类号:TQ455·4
由于对农药环境安全性的关注及现有农药的抗性问题,人类需要不断探寻有新的作用点及新的作用机制的农药新品种。

天然产物因其结构的多样性而成为满足人类这种需求的源泉。

如除虫菊酯类杀虫剂便是以天然除虫菊酯为模型仿生合成的,以天然抗生素为模型来创制新的杀菌剂也十分令人瞩目,近几年发展起来的β-甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂就是以Strobilurin类天然抗生素为先导创制出来的。

1 Strobilurin类杀菌剂研究开发过程
StrobilurinA和B是1977年由T. Anke[1]等人从Strobilurins tenacellus 中发现的。

StrobilurinA与1969年Musikek[2]等人从O. Mucida中分离得到的Mu cidin极其相似。

Anke[3]等人为了弄清两者是否为同一物质,结果又从O. Mucid a中分离得到结晶状的OudemansinA。

直到1984年[4]才证实StrobuilurinA与Muc idin系同一物质,并确证了StrobilurinA和B的构型均为(EZE)型,如1XYMeO2COMe OMeMeO2COMeStrobilurinA (X=H, Y=H)StrobilurinB (X=MeO, Y=Cl)Oudemansi nA1: StrobilurinA, B及OudemansinA的构型1981年Becker[5]等人首次报道了S trobilurinA,StrobilurinB, OudemansinA及Myxothiazol不仅结构相似,而且它们的杀菌活性均源于同样的作用机制:通过阻碍细胞色素b和c1之间的电子传递来抑制线粒体呼吸。

这一独特的作用机制,使得BASF、ICI(Zeneca)等公司对其产生了浓厚的兴趣。

天然产物因光稳定性差,易挥发等原因,难以直接用作杀菌剂。

最初[6~7]BASF及ICI都合成了二苯乙烯类化合物2,但由于稳定性不好,其田间实验效果并不佳,为了解决光稳定性, ICI[7]以取代苯氧基替2的苯乙烯基侧链,合成了二苯醚类化合物。

BASF则合成了含有苯氧亚甲基、苯亚甲基氧侧链的化合物[8~9]及毒杀基为甲氧基亚胺基乙酸酯的化合物[10]。

1992年, Zeneca[11]推出了Strobilurin类杀菌剂ICIA5504, BASF[12]则开发出了BAS490F。

3[13~14]显示
了ICIA5504及BAS490F的创制思路。

2:先导化合物及结构修饰部位 FINE CHEMICALINTERMEDIATSVol.31No.1F ebruary2001StrobilurinAMeO2COMeOMeO2COMeOMeO2COMeOOMeO2COMeOMeO2CNOMe (BAS490F)CNONNOMeO2COMe(ICIA5504)
3:ICIA5504及BAS490F的创制思路Hoffmann-La Roche的一个杀菌合成小组[15]则通过在侧链引入肟醚基,合成了一系列醛亚胺基或酮亚胺基氧基邻甲苯基丙烯酸甲酯衍生物。

在此基础上, 1998年Novartis[16]推出了CGA279202。

(4) F3CNOOONO
4: CGA279202值得一提的是日本盐野义的SSF126当时并非以StrobilurinA 为先导,而是以Carbamoylisoxazoles为先导[17]。

5显示了其合成这一类化合物的思维过程。

由此可见当时这些公司为了在这一领域占有一席之地,竞争是非常激烈的。

但通过上述专利拥有了自己的一片领土
5:盐野义合成肟醚酰胺类化合物的思路。

目前已商品化的六个品种全出自这四个公司,分别是BASF的Kresoxim-meth yl(BAS490F)[12]、BAS500F[18], ( 6 ), Zeneca的Azoxystrobin(ICIA5504)[1
1]、Picoxystrobin(ZA-1963)[19](7),Novartis的Trifloxystrobin(CGA27920
2)[16]及盐野义的Metominostrobin[17](SSF126)。

ClNNONOOH3C OCH3
2 结构与活性的关系[13]
构效关系是先导化合物优化的指针。

影响杀菌剂活性的决定因素:一方面是活性物质对菌体中分子靶标的亲和力,就β-甲氧基丙烯酸酯而言,即指活性物质对呼吸链的bc1复合物的亲和力。

另一方面就活体活性来说,取决于实际到达靶标的活性物质的量,对此最重要的是活性物质的生物动力学行为,即决定吸收、传导、分解、排泄的分子特性。

先导结构的改变不仅影响活性物质对靶标的亲和,而且影响分子的生物动力学行为,最终影响其对活性病菌的活性、非靶标有机体的选择性及环境形为。

2·1 毒杀基变化对活性的影响通过固定侧链与芳桥,改变毒杀基结构,可以较清楚地看出毒杀基对杀菌活性的影响情况, 8为H. Santer等报导的毒杀基结构与活性的关系。

活性参数F=I50(被测物)/I50(标准), I50(标准)表示2所示
化合物对线粒体的抑制活性, F越小则活性越高。

2·2 侧链变化对活性的影响侧链改变将影响整个分子的亲酯性,体现了含有不同取代基X的化合物的亲酯性与活性的关系。

PI50为I50的负对数,每一个黑点代表一个化合物。

对具有相同毒杀基的化合物而言,分子的亲脂、亲水性对杀菌剂的活性有着至关重要的影响。

因此在对先导化合物进行优化时,必须充分考虑引入基团对整个分子亲脂性、水溶性的影响。

3 商品化品种特性简介[11~13,16~19]
Strobilurin类杀菌剂对真菌的孢子萌发有很强的抑制作用,故这些化合物对植物病菌表现出特别宽的作用谱,其杀菌活性依赖于它们的生物物理及生物动力学。

3·1 Kresoxim-methyl(BAS490F)Kresoxim-methyl不具木质内吸活性,但由于有相对较高的蒸气压(2.3×10-8hPa)及相对高的亲酯性(lgPow=3.5),药物在气相的扩散足以使有效成分在作物表面进行传递和分配,即具有准内吸活性(qua si-systemic mobility);其次,在非靶标组织内能快速代谢,对环境安全;可用于茎叶喷雾、种子处理,也可进行土壤处理。

具广谱活性,对几乎所有真菌纲病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性,且与目前已有杀菌剂无交互抗性,对生长在叶子表面的谷物白粉病活性最高。

用于谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树等作物。

推荐剂量下对作物安全、无药害。

施用剂量为100~375ga.i./ha。

3·2 Azoxystrobin(ICIA5504)Azoxystrobin具内吸活性,与Kresoxim-meth yl有不同的活性谱。

其蒸气压相对较低(1.1×10-12hPa),对谷物白粉病的活性仅仅是中等的。

但由于在作物内代谢缓慢及相对较低的亲酯性(lgPow=2.5),使其能在作物内进行内吸传递。

可用于致病真菌引起的大多数病害如黑星病、白粉病、霜霉病、锈病、颖枯病、网斑病、稻瘟病、叶斑病、疫病等均有良好的活性。

可用于谷物、水稻、葡萄、马铃薯、苹果、梨、南瓜等作物。

推荐剂量下对作物安全、无药害,对环境安全。

施用剂量为50~400g a.i./ha。

3·3 Metominostrobin(SFF126)Metominostrobin的亲酯性(lgPow=2.3)更低,水中溶解度是azoxystrobin的20倍。

由于其药效基团肟醚酰氨基有特别高的
代谢稳定性,施于水稻的水面或籽苗的土壤中,它能通过根部进入到水稻体内,进行内吸传递。

主要用于防治水稻稻瘟病,推荐剂量下对作物安全、无药害。

施用剂量为500~2000g a.i./ha。

3·4 Trifloxystrobin(CGA279202)Trifloxystrobin具有肟醚酯活性基团,与BAS490F相比,它有更高的亲酯性(lgPow=4.5)及相似的蒸气压(3.4×10-8hP a),相似的传递和分配特性。

主要用于茎叶处理,对白粉病、叶斑病有特效,对锈病、霜霉病、立枯病、苹果黑腥病亦有很好的活性,且与吗啉类、三唑类、苯胺基嘧啶类、苯基吡唑类、苯基酰胺类无交互抗性。

可用于葡萄、苹果、小麦、花生、香蕉、蔬菜等。

对作物安全、无药害,对环境安全。

施用剂量为3~200g a.i. /ha。

3·5 PicoxystrobinPicoxystrobin是一种广谱谷物叶面病害杀菌剂,具有良好的保护及治疗活性,且持效期长。

具有木质内吸性及蒸发活性,因而施药后,有效成份能有效再分配及充分传递。

对小麦禾生球腔菌、颖枯病、叶锈病、褐斑病、白粉病、大麦网斑病等有很好的防治作用。

可用于小麦、大麦、燕麦及黑麦。

对环境友好、安全。

施用剂量为250g a.i./ha。

3·6 BAS500FBAS500F是一种广谱杀菌剂,具有渗透性及局部内吸活性,持效期长,耐雨水冲刷。

通过叶面喷洒,对致病真菌引起的大多数病害有良好的活性,广泛用于谷物、花生、葡萄、蔬菜、香蕉、柑桔及草坪的病害防治。

对使用者及环境安全。

施用剂量为50~250g a.i./ha。

4合成方法[7,8,20~24]
Strobilurin类杀菌剂化合物的毒杀基结构中大多含有C=C或C=N双键,合成这类化合物的关键步骤是双键的引入。

侧链基既可在毒杀基双键形成之前引入也可在双键形成之后引入。

引入双键的方法主要有两种。

第一种是由取代的苯乙酸甲酯为原料进行合成，另一种方法是用取代苯基酮酸酯作原料进行合成，以取代酮酸酯为原料经加成反应引入的双键是Z型或E型异构体的混合物。

而Strobil urin类杀菌剂的活性体是E型结构。

一般Z型异构体在Lewis酸、亲核试剂或自由基催化下可转化为E型异构体。

取代苯基酮酸酯是合成这类化合物的关键中间体。

5结束语
目前涉足该领域的公司大约有二十几个,发表专利近500篇,合成该类化合至少也有三万多个。

同时这类杀菌剂的市场份额也在逐步扩大,预计到2006年这类杀菌剂将占到世界杀菌剂市场的20%的份额,取代三唑类杀菌剂的位置成为第一大类杀菌剂品种。

然而,我国在这方面起步较晚,从文献报导来看[25~27],南开大学和沈阳化工研究院已开展了这方面的工作,其中沈阳化工研究院与Rohmand H ass合作已取得了一些成果。

因此在我国加强这一领域的研究和开发是很有必要的。

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