多廿烷醇及阿托伐他汀在治疗Ⅱ型高胆固醇血症老年患者的有效性及耐受性比较

多廿烷醇与阿托伐他汀在治疗Ⅱ型高胆固醇血症老年患者的有效性和耐受性比较

Gladys Castaño 1, Rosa Más,2 Lilia Fernández2,J. lllnait2, Meylin Mesa1, Estrella ALvare2,Magnolia Lezcay1

1、古巴Havana内外科研究中心

2、古巴Havana国家科技研究中心天然产物中心

摘要

背景：高胆固醇血症是引起冠心病（CHD）的一种风险性因素，临床研究表明降低血清中总胆固醇（TC）水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平（LDL-C），可降低冠状动脉疾病的发病率和死亡率，而血清中的高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）可预防冠心病的发生。多廿烷醇是从甘蔗蜡中纯化而得一种降胆固醇药物，临床剂量范围是5-20毫克/天。阿托伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，与已上市的他汀类药物相比，在其剂量范围内（10-80毫克/天）有显著的降脂作用。

目的：本研究用于比较多廿烷醇与阿托伐他汀在治疗Ⅱ型高胆固醇血症老年患者的有效性和耐受性。

患者和方法：这是一项在Ⅱ型高胆固醇血症老年患者（60-80岁）进行的随机单盲平行分组研究。75名患者经过为期4周的低胆固醇饮食后随机性服用多廿烷醇或阿托伐他汀10毫克片剂，一日一次，晚饭后服用，为期8周。治疗开始后，患者分别在第4周和第8周进行中期和最后检查。

结果：在第4（P<0.0001）和第8（P<0.0001）周，与基线相比，多廿烷醇10毫克/天可分别显著降低血清低密度脂蛋白-胆固醇水平17.5%和23.1%，而阿托伐他汀降低的数值为28.4%和29.8%。研究完成后，多廿烷醇显著（P<0.0001）降低血清总胆固醇（16.4%）、LDL-C/HDL-C 比值（25.5%）、TC/HDL-C比值（19.3%）和甘油三酯水平（P<0.001）（15.4%）。阿托伐他汀显著（P<0.0001）降低血清总胆固醇（22.6%），LDL-C/HDL-C（26.2%）、TC/HDL-C比值（19.8%）和甘油三酯水平（15.5%）。阿托伐他汀与多廿烷醇相比在降低低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇方面效果更好，在降低动脉粥样硬化比值和甘油三酯水平方面相似。多廿烷醇而非阿托伐他汀可显著（P<0.05）增加血清中HDL-C水平5.3%。两种药物治疗耐受性均良好。研究结束后，阿托伐他汀可轻度但不显著地（P<0.05）升高肌酸磷酸激酶（CPK）和肌酐，而多廿烷醇可显著降低AST和血糖（P<0.01）和CPK（P<0.05）水平。但个体数值仍在正常限度之内。3名阿托伐他汀组患者而多廿烷醇组患者由于不良反应而退出研究：肌肉痉挛（1名）、胃炎（1名）以及不可控的高血压，腹痛和肌痛（1名）。总之，在研究中0名多廿烷醇组患者和7名阿托伐他汀患者报告了总共9中轻度或中度的不良反应（P<0.01）。

结论：本研究表明多廿烷醇（10毫克/天）服用8周后与阿托伐他汀（10毫克/天）相比，对Ⅱ型高胆固醇血症老年患者的血清低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇水平的降低效果较差。两种药物均表现出相似的降动脉硬化比率和血清中甘油三酯水平的作用，但与阿托伐他汀不同的是，多廿烷醇可显著增加血清中的高密度脂蛋白-胆固醇水平。根据患者退出研究的分析以及不良反应的发生频率，多廿烷醇比阿托伐他汀具更好的耐受性。不过，需在更大样本数中并调整剂量来进一步研究得到目标脂质水平以得出更广泛的结论。

高胆固醇血症是引起冠心病（CHD）的一种风险性因素[1-3]。临床研究表明降低血清中总胆固醇（TC）水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平（LDL-C），可降低冠状动脉疾病的发病率和死亡率[2-8]。

美国国家胆固醇教育规划（National Cholesterol Education Program, NCEP）阶段Ⅰ降胆固醇饮食（主要是高危人群的血清低密度脂蛋白-胆固醇降至特定目标以下）是治疗高胆固醇血症的基础[9-11]。然而，伴有多重风险因素和/或处于二级预防阶段的患者，单靠饮食不足以

达到期望目标，而且对这些患者有更严格的要求，因此，这些患者需要服用降胆固醇药物。

对高胆固醇血症老年患者进行治疗的重要性存有争议，因为在老年患者中高血清低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇水平已不能作为相关冠状动脉疾病风险的预测因子，而且老年患者易产生药物相关的不良反应[12-14]。但是血清低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇水平升高仍然是老年患者绝对风险以及新冠状动脉疾病在此人群中发生的有效预测因子[10]。近期高胆固醇血症治疗的指南已将老年患者作为特定的目标人群[10,11]。生活方式变化是一级预防阶段老年患者的首选治疗方法，而对需要二级预防或一级预防高风险患者建议使用将LDL-C药物[10,11]。

在众多降低密度脂蛋白-胆固醇药物中，HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）被公认为是治疗整个成年人群的一线药物[15]。阿托伐他汀在其剂量范围内，即10-80毫克/天，与所有市场上的他汀类药物（辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀以及西立伐他汀）相比，可显著降低血清中低密度脂蛋白-胆固醇水平[15-20]。阿托伐他汀总体上耐受性良好且对数与药物相关的不良反应式轻微和暂时的，胃肠道症状最为常见。而且，与其他他汀类药物一样，已报道称可一直升高血清中的转氨酶和肌酸磷酸激酶（CPK）[15,17]。因而阿托伐他汀近年来广泛用作较好的参照物与其他降脂药物进行比较。

多廿烷醇是从甘蔗蜡（Sacharum officinarum）中纯化而得的高碳脂肪伯醇混合物[21,22]。已证明对Ⅱ型高胆固醇血症患者[23-32]以及2型糖尿病而产生的血脂异常[33,34]具降胆固醇效果。多廿烷醇在乙酸盐的消耗和甲羟戊酸形成阶段抑制胆固醇的生物合成[35]并间接调节HMG-CoA还原酶的活性[37]。多廿烷醇也可提高低密度脂蛋白受体依赖过程[35,36]。临床试验[23-34]和上市后监测研究[38,39]表明多廿烷醇具良好的安全性和耐受性。

在Ⅱ型高胆固醇血症老年患者（60-80岁）中进行的早期临床研究表明多廿烷醇对该人群不仅有效而且安全性和耐受性较好[29-32]。也有数据表明阿托伐他汀治疗老年患者良好的有效性和耐受性[15]。

尽管多廿烷醇已与多种他汀类药物进行了比较性试验研究，但与阿托伐他汀的比较尚未报道，这一点支持了本研究进行的合理性。考虑到这些背景，我们进行本研究来比较在搞胆固醇血症老年患者中多廿烷醇和阿托伐他汀的有效性和耐受性。由于老年患者易于产生药物相关的不良反应，本研究中阿托伐他汀选择了初始剂量（10毫克/天），多廿烷醇以相同剂量（10毫克/天）来比较两种药物对同一人群的作用。

患者和方法

设计

这项随机单盲平行分组的比较性实验在内外科研究中心进行并在Veterans'House of Plaza Zone（Havana，古巴）进行患者招募。内外科研究中心的独立伦理委员会批准了本研究方案以及书面同意书样本。

招募后（第1次访问），患者进行为期4周的基础期，在此期间终止所有的降脂质治疗并进行美国国家胆固醇教育规划阶段Ⅰ的降胆固醇饮食[9,10]，该饮食的日胆固醇摄入量<300毫克/天，此外，保持期望体重的总日均卡路里需为总脂肪（饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸）的8-10%，≥55%的碳水化合物和进15%的蛋白质。经过本仅包括饮食调节的基础期，在15天内连续进行脂质的测定，即样品每周测定一次。用于第二次测定样本采集后，取一定量进行实验室安全性测试。一周以后（第2次访问）合格的病人随机性地在单盲条件下服用多廿烷醇（10毫克）或阿托伐他汀（10毫克）片剂，研究用药用固定的随机方法以达到随机性，每段长度为10，分配比为1:1。

本研究采用多廿烷醇10毫克片剂（古巴Havana，SA，Dalmer实验室）和阿托伐他汀10毫克片剂（Cardyl，辉瑞，SA，Madrid）。

指导患者每天用药一次，饭后服用，为期8周。经过4周的治疗后，进行中期检查（第