青篙素研究

青蒿素研究进展
关键词：青蒿素衍生物研究作用
摘要：青蒿是一种菊科植物，长久以来以其退烧的能力而闻名。

因为现阶段疟疾寄生虫对大多数抗疟疾药物都产生了抵抗力，青蒿素以及青蒿的其他几种衍生物最近很受欢迎，如青蒿琥酯，蒿甲醚，双氢青蒿素等等。

青蒿药物，是抗击疟疾的关键，青蒿类药物是中国人自主研发的拥有自主知识产权的化学药，其原料是我国西南山区的青蒿草中提取的青蒿素，我国研发的青蒿类药物在治疗疟疾等疾病中效果显著，当前已经成为国际抗疟疾首选药。

而且青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用也受到广泛关注，美国国家癌症研究所（NCI）已将其纳入抗癌药物筛选与抗癌活性研究计划。

1.青蒿素的发现及历史
青蒿入药,最早见之于马王堆三号汉墓出土（公元前168年左右）的帛书《五十二病方》,其后在《神农本草经》,《大观本草》及《本草纲目》等均有收录。

从历代本草及方书医
籍的记载,青蒿入药治疗疟疾是经过长期的临床实践经验所肯定的。

1971年以来,中医研究院青蒿素研究小组通过整理有关防治疾病的古代文献和民间单验方,结合实践经验,发现中药青蒿乙醚提取的中性部分具有显著的抗疟作用。

在此基础上,于1972年从青蒿中分离出活性物质——青蒿素,并于1976年通过化学反应、光谱数据和X射线单
晶衍射方法证明其为一种含有过氧基的新型倍半萜内酯,分子式C15H22O5，其分子结构如图1所示［4］,其绝对构型由在青蒿素药理实验的基础上,人们又进行了大量的药理和临床疗效研究。

1973年9月,青蒿素首次用于临床,在海南岛昌江地区对8例外来人口恶性疟疾及间日疟进行临床观察,特别对间日疟显示了较好的疗效。

1975年在海南岛南岛农场及湖北武汉等地对青蒿素、青蒿素复方、青蒿素简易制剂等进行临床观察,肯定了其抗疟疗效。

1976、1977 年在湖北、河南、海南岛对油剂注射剂等4种青蒿素制剂重点观察降低近期复发率的效果,但没有获得满意的结果。

几年来的临床观察肯定了青蒿素治疗恶性疟疾、间日疟具有高效、低毒的特点,并对治疗抗氯喹株有特效,不少地方将青蒿素作为抢救凶险型疟疾病人的首选药物。

但在使用中存在的主要问题是近期复发率高,为解决此问题,从合理用药、改变剂型、复方配伍和结构改造等方面进行了探索［7］。

到目前为止,已有十几种衍生物的抗疟效果比青蒿素活性高出多倍。

自我国开展有关青蒿素的研究后,世界各国相继开展此方面的重复性研究,获得的结果显示了抗疟的特效性。

2.青蒿素的来源
青蒿素在抗疟中日益显示其重要性,寻找其新的来源显得非常重要。

目前,商用的青蒿素主要来自植物提取物。

从青蒿中提取的青蒿素已成为世界卫生组织推荐的抗疟药物。

在天然植物中青蒿素的含量受地理环境、采集时期、采集部位、气温和施肥等因素的影响。

青蒿广泛分布在中国的各省市,不同产地青蒿素含量差异显著,最高可
达干重的1%—2%。

为获得最大的青蒿素产量,钟风林等［8］对不同生长期的青蒿素含量变化进行考察,认为青蒿的采集期在生长盛期至花蕾期之前,此时的青蒿素含量最高,营养体重量大,而且采集的时间以晴天中午12时及下午16时为宜,一天中在这期间采收青蒿素含量最高,这与光强有利于青蒿素的产生和大量积累理论相一致。

在青蒿植株和枝条上的叶片中,青蒿素含量均呈下部、中部、上部依次递增的规律。

因此,青蒿植物的上部和枝条上部的叶片应首选入药,其次为中部,最后才是下部。

不同的干燥方法对青蒿素的产量也有一定的影响,比较晒干、阴干和60℃烘干三种方法,以自然晒干的效果最好,比阴干的样品含量高23.76%。

在人工栽培中稍加肥料,青蒿植株高大,青蒿素的含量较野生的略高, 且嫩叶比老叶的含量高。

陈福泰［9］在人工控制的环境中栽培青蒿,在青蒿生长的基本条件得到满足的情况下,生长环境中的营养物质的含量与生长基质对青蒿素含量没有影响,而高温和短距离光照可促使青蒿素含量成倍增加。

Elhag等筛选高产的青蒿植株时,发现青蒿的含量高的植株具有长的节间,茁壮的茎杆,伸展开的枝条和茂密的叶。

3.青蒿素的化学合成
青蒿素(Artemisinin) 为无色针状的结晶，化学分子式为C15H22O5 ,分子量282.3,溶点 156～158℃。

[α]=+66.3(氯仿)，高分辨质谱(m/e288.1472)及元素分析(C66.72％ H7.26％) 显示其分子式为C15H22O5。

根据化学反应，光谱数据和X-射线单晶衍射方法，证明其是一种
具有过氧基的新型倍半萜内酯, 分子结构式如图:
作用机制：
A ．抗疟：本品乙醚提取物中性部分及其稀醇浸膏对鼠疟、猴疟、人
疟均有显著抗疟作用。

B ．抗病原微生物：本品煎剂对表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌有较强抑制作用.
C ．解热：注射液对实验性家兔发热有退热作用。

D ．抗白血病：青蒿酸衍生物对白血病P388细胞有明显抑制活性，青蒿β衍生物亦有此作用。

R-(+)-香草醛为原料:
OHC ZnBr 2B 2H 6,H 2O 2-NaOH HO HO PhH 2CO
O PhCH 2Cl-NaH Jones oxidation
ZnBr2催化条件下双键加成醛基，后发生重排，双键转移到末端
硼氢化氧化生成反马氏规则产物
苄基选择性保护羟基，后氧化羟基成酮
中医中青蒿的功效及作用：
功效：清热解暑、退虚热、宣化湿热。

作用：临床常用于暑热外感、发热无汗或温热病发热恶寒等证，还可用于治疗疟疾。

因青蒿能退虚热，故还可用于阴虚发热或原因不明的低热。

临床常用的蒿芩清胆汤、青蒿鳖甲汤、清骨散都是以青蒿为主药而制成的。

其主治阴虚潮热骨蒸，外感温热暑湿，头目昏晕，疟疾，黄疸，泻痢，疥癣，皮肤瘙痒。

近年来青蒿的研究
1.青蒿资源的研究(包括野生、引种、杂交培育以及生物合成青蒿素) （1）青蒿野生植物资源：据相关人士对黄花蒿的青蒿素含量与气候、土壤诸生态因子的相关性进行的研究。

结果表明，华中地区中亚热带常绿阔叶林武陵山地区内的黄花蒿含量普遍较高，平均在4．847％。

～8．853％0之间，最高可达10．221‰。

（2）生物合成：据报道的生物合成青蒿素的研究：a.组织器官培养：通过愈伤组织和细胞培养；青蒿发根培养；青蒿芽培养，结果发现青蒿发根及转基因丛生芽培养有较好的前景。

b.青蒿培养生物反应器：通过用摇床、钟照式反应器、雾化反应器等培养设备培育生产青蒿素，
结果：气升式半浸没光照反应器较适合于青蒿器官培养。

c.前体生物合成：应用幼苗水插法和顶插法，在青蒿体内以(2一HC)一MVA 为前体，成功地合成了青蒿酸，而青蒿酸是合成青蒿素的有用手性合成单体。

另外，在发根农杆菌ATCC 15834诱导的青蒿发根培养产物中检测到了生物合成前体，包括青蒿素B、青蒿烯、青蒿酸等。

（3）衍生物：近年来，美国John Hopkins大学、英国利物浦大学订’、越南河内药学院、香港科技大学、中国科学院药物所以及法国Chatenay-Malabry药学院等陆续发表了数百个新的青蒿素衍生物，这些论文仍然保留青蒿素母核而进行局部修饰．但仍未找到比已上市的青蒿素衍生物抗疟作用更好的化合物，不过他们也发现了其他的活性，如用于肝病、艾滋病、免疫性疾病等等。

（4）类似物：相关人士综述了青蒿素及其类似物的化学合成方法，其中提到Meshnick SR 等进行简化青蒿素结构，但保留过氧基团，得到了Arteflene等化合物，据称是“第二代过氧化物型”的抗疟药，但距新药要求还有很大距离。

4 剂型研究
6 青蒿素的临床应用
1）抗卡氏肺孢子虫肺炎作用，青蒿素主要破坏卡氏肺孢子虫膜系结构，引起孢子虫滋养体胞浆及包囊内出现空泡，线粒体肿胀，核膜破裂，内质网肿胀，囊内小体溶解破坏等超微结构的改变。

2）抗孕作用，青蒿素类药对胚胎有较高的选择性毒性，较低剂量即可使胚胎死亡而导致流产，有可能被开发为人工流产药物。

3）对肿瘤的作用，双氢青蒿素对白血病，黑色素瘤，结肠癌，前列腺癌和乳腺癌细胞株高度敏感。

4）抗血吸虫作用，其抗血吸虫活性基团是过氧桥，其药用机理是影响虫体的糖代谢。

5）治疗弓形虫感染作用，青蒿素主要作用于虫体细胞膜，线粒体及细胞核，继而广泛损伤其膜系结构，造成核膜断裂，线粒体肿胀，空泡样变性，内质网扩张甚至出现核碎裂，核溶解现象。

6）对心血管的作用，青蒿素能明显对抗结扎冠状动脉引起的心律失常，
可使氯化钙，氯仿引起的心律失常发作时间明显推迟，室颤明显减少。

7）抗纤维化作用，抑制成纤维细胞增殖，降低胶原合成，抗组胺促胶原分解有关。

参考文献：【激光杂志】 2008年第29卷第2期
【青蒿素研究】李英上海科学技术出版社 2007 .6
【中药学】高学敏主编北京中国中医药出版社 2007.1 【中国医药导报】张秋红 2011年第19期
【青蒿素生物合成研究进展】静一，罗安才安徽农业科学 2010年第4期
【青蒿素组合生物合成的研究进展】刘硕谦等 2007年第9期
【读者之声】科技导报 2011年第3期
【青蒿素合成生物学及代谢工程研究进展】科学通报 2011年第27期【黄花蒿资源的研究进展】周英平等国土与自然资源研究2006年第
3期
【中药青蒿的生态生理及其综合利用】王三根，梁颖中国野生植物资
源 2003年第4期。