冻干制剂工艺研究

这些现象就可以算作是“冷冻干燥”。
加热蒸发干燥
湿物 料
冷冻干燥
血液制品，性质不稳定的 化学药，中药
干 燥 固 体 制 品
定义
冷冻干燥是把含有大量水分的物料预先进行降温，冻
结成冰点以下的固体，在真空条件下直接升华，从而去除
水分得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华除水分的
目的，所以也可称作升华干燥。
2.6 冻干中常出现的异常现象和处理方法
1.产品抽真空时喷瓶：预冻温度没有低于共熔点温度，或已 低于共熔点温度，但时间还不够，导致产品没有冻实。或在 升华干燥阶段中供热太快、受热不匀，导致局部熔化，在抽 真空时喷瓶。
2.产品有干缩和鼓泡现象：这是由于在升华中加热太高或局部真空 不良使产品温度超过了熔点温度出现了局部熔化，由液体蒸发为汽 体，造成体积缩小，严重的熔化会产生鼓泡。解决方法是降低加热 温度和提高冻干箱的真空度，应控制产品温度，使它低于共熔点温 度5℃。
葡萄糖酸钙
半胱氨酸
1mg
0.5mg
填充剂
抗氧剂
【制备】将上述各成分用适量注射用水溶解后，无菌过滤，分装于 安瓿（bù）中，每支0.5mg，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。 【用途】本品是体内乙酰化反应的辅酶，有利于体内糖、脂肪及蛋 白质的代谢。用于白细胞减少症，原发性血小板减少性紫癜及功能 性低热等。
冻干制备工艺
演讲人：吴响
制作人：李月，姜凯，高荣荣，刘静茹，郭炜，
陈俊贤，陈永文
第三组
在0℃以下，将洗过的衣服晾在室外， 很快就被冻结了，但经过一段时间，衣 服也会变干，这是因为衣服中已结冰的 水升华到空气中去了。空气越干燥，空 气中水蒸气的分压越低，升华就越快。
很久以前，我国就有冬天将冻肉 在室外干燥的做法。
A.降温，冷冻：处于a点的水经 过恒压降温过程，将沿ab线移动 并在OA的交叉点上结冰，最后 到达b.
b a
B.抽真空：b经过恒温降压到达c。 C.升华：再经恒压升温操作，冰 沿着cd方向移动，在OC的交叉 点上开始汽化为水蒸气，到达d 处。
c d
冻 干 机
冷冻干燥系统的主要组成
冻干箱：放置湿物料，，箱 内设有若干层隔板隔板，内 置冷冻管和加热管， 制冷系统：为冷凝器和冻干 箱提供冷源，在恒压降温阶 段使用 真空系统：在恒温降压阶段 使用 加热系统：在恒压升温阶段 使用 冷阱：使升华的水蒸汽冷凝
其它领域的应用
真空冷冻干燥技术在生物工程、医药工业、食 品工业、材料科学、农副产品深加工甚至古旧书画
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
修复和动植物标本制作等领域有着广泛应用。
①微生物的冷冻干燥 许多的微生物，包括细菌、放线菌、酵母菌及病毒 等大量微生物，已能成功地实现冷冻干燥，冻干后微生 物的存活率在80%以上 ②食品的冷冻干燥 冷冻干燥的食品具有明显的优点， 可保持新鲜食品的色香味，避免了一 般干燥方法易产生的营养成分损失和 表面硬化现象；能够长期保存；复水 性好和速溶性强；食用简单方便。
GMP标准。 20世纪90年代，生物药品的出现和发展迫使冻干技术向更加精致、深入 的方向发展。 近年来，冻干技术逐渐在材料学中应用，制备纳米超级细微粉也应运而
生，冻干法占得一席之地。
原理
干燥是物品的失水过程，利 用水的三相图可以说明冻干的过 程和原理。 三线： OA,OB,OC分别为水的 三态转化平衡曲线。 一点：O点为冰水气的三相平 衡点，该点温度为0.01 ℃，压力 为4.6mmHg(0.61KPa).
⑤其它 在皮肤、角膜、骨骼等的保存，组织工程支 架的制备等方面有了重要的应用；同时也是材料 科学中制备精细陶瓷粉末、催化剂粉末、合金粉 末等的新技术手段；在新型保健化妆品的研制、 饱水文物的脱水、电子显微生物样品制备、动物 和人体器官样本制作等方面，冷冻干燥技术也显 示了特色。
THANKS
冻干后结构图
冷冻干燥的保护剂
在药品的冷冻干燥和储藏过程中，很多因素 （如化学成分、冻结速率、干燥固体中剩余水分、 储存环境的温度和湿度等）都会影响其中活性组分 的稳定性，甚至导致失活。大量的实验研究表明大 多数的药品和生物制品都需要添加合适的冷冻干燥 保护剂和添加剂，配制成混合液后，才能进行有效 的冷冻干燥和收藏。
B.预冻是恒压降温过程。药液随温度 的下降冻结成固体，温度一般应降至 产品共熔点以下10-20℃以保证冷冻完 全。若预冻不完全，在减压过程中可 能产生沸腾喷瓶的现象，使制品表面 不平整。
C.升华干燥（一次干燥）： 在低温下对物料加热，使其中被冻结成冰的“自由水” 直接升华成水蒸气。一般包括“一次升华法”和“反复 冷冻升华法”。一次干燥结束后，药品中大约90％
的水分被除去。
D.解吸干燥（二次干燥）： 在较高温度下加热，使物料中被吸附的部分“束缚水” 解吸，变成“自由”的液态水，再吸热蒸发成水蒸气。 二次干燥结束后，药品中含水量一般低于3％。
E.装封过程： 为了防止氧化和水蒸气对冻干药品的污染，保 证药品能长期稳定地储存，一般可在冻干室内 直接利用加塞系统，把瓶塞压紧；也可向冻干 室内冲入氮气后进行密封包装。
冻干后的物料，经密封后，可以在室温或4℃以下长期
保存。
发展概况
1933年，美国宾州大学用玻璃器皿系统，首次实现血清的冷冻干燥。 1928年，发现青霉素；1938年，实现青霉素的冷冻干燥，并使冻干
的青霉素在二战期间的临床医学上得到了重要应用。几年后，冻干
成为保存疫苗的一种常用方法。 为解决巴西咖啡过剩问题，1938年雀巢公司发明了咖啡的冷冻干燥。 （在冻干技术的早期发展中，这三件事具有里程碑的意义。）
3.产品颜色不均匀：产品 有结晶花纹，这是由于冷 冻速率缓慢引起的，解决 方法是提高冷冻速率不在 0℃左在的温度停留，使 产品冻结成较小的晶体。 有时产品中能看到一圈颜 色较深的分层线，这往往 是升华中短时间真空不良 造成的，短暂停电会产生 这种现象
2.7 冻干技术的优缺点
优点： 1.可避免药品因高温而分解，如产品中的蛋白质、多肽、 酶类不易变性。 2.所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性。
（随着冻干技术的发展，冻干理论和工艺的研究也逐渐兴旺起来。） 1944年，Flosdorf撰写了世界上第一部有关冻干技术和理论的专著。
1951年和1958年先后在伦敦召开第一届和第二届冻干专题讨论会。
1963年，美国最先制定冻干药品GMP生产标准。
1969年，世界各地纷纷制定GMP计划，国际贸易组织决定执行冻干的
冷冻干燥的制备工艺流程
A.药品准备： 无菌配液→过滤→分装（安瓿 瓶或西林瓶） 药品溶液要保持一定的浓度： 为了有利于干燥和冻干后形成 稳定的多孔结构， 大多需要添加赋形剂：对于激 素、酶、疫苗等剂量相对较小 的热敏型药品 加入冻干保护剂：为保护含 有 蛋 白质 , 多肤等成分 的药物的 活性和药 物的原有 晶型
按保护剂功能和性质分类： 1.冻干保护剂 在冻结和干燥过程中，可以防止活性组分发生 变形的物质，如甘油、二甲亚砜（DMSO)、蔗糖等。 2.填充剂 能阻止有效组分随水蒸气一起升华逸散，并使有效 组分成形的物质，如甘露醇、乳糖、明胶等。 3.抗氧化剂 用作防止生物制品在冷冻干燥过程以及储存过程 中发生氧化变质的物质，如维生素D、维生素E、蛋白质水解 物、硫代硫酸钠等。 4.酸碱调整剂 在冷冻干燥过程和储存过程中，能将生物制品 的pH调整到活性物质的最稳定区域的物质。如磷酸、山梨醇、 EDTA（乙二胺四乙酸二钠）等。
③药品的冷冻干燥 现代药品大多是热敏性药品，即对温度比较 敏感的药品（如干扰素、生长激素等），还有我 国的中草药（如人参、鹿茸、山药、冬虫夏草等 少量药材），药品冷冻干燥的目的是药品不变质 且尽量减少有效成分的损失，适于 长期贮存、准确定量、复水再生和 大批量无菌化生产。
④人细胞的冷冻干燥 如果能将人的细胞（红细胞、脐血细胞）成 功地进行冷冻干燥，在急需时就能复活使用。人 细胞的冷冻干燥目前仍处于探索阶段，如果成功 则有望给临床医学带来重大变革。
3.含水量低，一般在1%~3%范围内，且在真空中进行干燥， 故不易氧化，有利于产品长期贮存。 4.产品中的微粒较少。
5.产品剂量准确，外观优良。
缺点： 1.溶剂选择范围窄。
2.有些产品冻干后溶解性下降，重新溶解出现浑浊。
2.需特殊设备，耗时较长，成本较高。
实例——注射用辅酶A的无菌冻干制剂
【处方】辅酶A 水解明胶 甘露醇 56.1单位 5mg 10mg 主药 填充剂 填充剂