人用疫苗总论

人用疫苗总论

1 概述

疫苗是以病原微生物或其组成成分、代谢产物为起始材料，采用生物技术制备而成，用于预防、治疗人类相应疾病的生物制品。疫苗接种人体后可刺激免疫系统产生特异性体液免疫和（或）细胞免疫应答，使人体获得对相应病原微生物的免疫力。本总论所述疫苗系指用于传染病预防的人用疫苗，按其组成成分和生产工艺可分为以下类型。

1.1 灭活疫苗

是指病原微生物经培养、增殖，用理化方法灭活后制成的疫苗，如百日咳疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等。

1.2 减毒活疫苗

是指采用病原微生物的自然弱毒株或经培养传代等方法减毒处理后获得致病力减弱、免疫原性良好的病原微生物减毒株制成的疫苗，如皮内注射用卡介苗、麻疹减毒活疫苗等。

1.3 亚单位疫苗

是指病原微生物经培养后，提取、纯化其主要保护性抗原成分制成的疫苗，如A群脑膜炎球菌多糖疫苗、流感亚单位疫苗等。

1.4 基因工程重组蛋白疫苗

是指采用基因重组技术将编码病原微生物保护性抗原的基因重组到细菌（如大肠杆菌）、酵母或细胞，经培养、增殖后，提取、纯化所表达的保护性抗原制成的疫苗，如重组乙型肝炎疫苗等。

1.5 其他类疫苗

由不同病原徼生物抗原混合制成的疫苗为联合疫苗，如吸附百白破联合疫苗、麻腮风联合减毒活疫苗；由同种病原微生物不同血清型的抗原混合制成的疫苗为多价疫苗，如A群C 群脑膜炎球菌多糖疫苗、双价肾综合征出血热灭活疫苗；由病原微生物的保护性抗原组分与蛋白质载体结合制成的疫苗为结合疫苗，如A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗。

本总论是对人用疫苗生产及质量控制的通用性要求，具体品种还应符合本版药典各论的要求。

2 过程控制的基本要求

2.1 全过程质量控制

疫苗是由具有免疫活性的成分组成，生产过程使用的各种材料来源及种类各异，生产工艺复杂且易受多种因素影响，应对生产过程中的每一个工艺环节以及使用的每一种材料进行质量控制，并制定其可用于生产的质量控制标准；应制定工艺过程各中间产物可进人后续工序加工处理的质量要求，应对生产过程制定偏差控制和处理程序。

2.2 批间一致性的控制

应对关键工艺步骤的中间产物的关键参数进行测定，并制定可接受的批间一致性范围。对半成品配制点的控制应选择与有效性相关的参数进行测定，半成品配制时应根据有效成分测定方法的误差、不同操作者之间及同一操作者不同次操作之间的误差综合确定配制点。对成品或疫苗原液，应选择多个关键指标进行批间一致性的控制。

用于批间一致性控制的测定方法应按照相关要求进行验证，使检测结果可准确有效地用于批间一致性的评价。

2.3 目标成分及非目标成分的控制

疫苗的目标成分系指疫苗有效成分。应根据至少能达到临床有效保护的最低含量或活性确定疫苗中有效成分的含量及（或）活性；添加疫苗佐剂、类别及用量应经充分评估。

疫苗的非目标成分包括工艺相关杂质和制品相关物质/杂质。工艺相关杂质包括来源于细胞基质、培养基成分以及灭活和提取、纯化工艺使用的生物、化学材料残留物等；制品相

关物质/杂质包括与生产用菌毒种相关的除疫苗有效抗原成分以外的其他成分以及抗原成分的降解产物等。

生产过程中应尽可能减少使用对人体有毒、有害的材料，必须使用时，应验征后续工艺的去除效果。除非验证结果提示工艺相关杂质的残留量远低于规定要求，且低于检测方法的检测限，通常应在成品检定或适宜的中间产物控制阶段设定该残留物的检定项。

应通过工艺研究确定纯化疫苗的制品相关物质/杂质，并采用适宜的分析方法予以鉴定。应在成品检定或适宜的中间产物控制阶段进行制品相关物质/杂质的检测并设定可接受的限度要求。

3 疫苗生产用种子批系统

疫苗生产用种子批系统包括生产用菌毒种及基因工程疫苗生产用细胞株，应符合本版药典的相关要求。

种子批系统通常包括原始种子/细胞种子、主种子批/主细胞库和工作种子批/工作细胞库，建立种子批系统的目的旨在保证疫苗生产的一致性和连续性。应建立主种子批/主细胞库和工作种子批/工作细胞库并规定使用的限定代次。

3.1 三级种子系统

原始种子/细胞种子是指经培养、传代及遗传稳定性等研究并经鉴定可用于疫苗生产的菌毒种或者细胞株，可以是一个代次的，也可以是多代次菌毒种或者细胞株，是主种子批/主细胞库前各代次种子的总称；原始种子/细胞种子用于主种子批/主细胞库的制备。外购或经技术转让获得的生产用种子，应按规定建立主种子批/主细胞库，主种子批/主细胞库前的种子应按照原始种子/细胞种子管理。

主种子批/主细胞库是指由原始种子/细胞种子经传代，并经同次操作制备获得的组成均一的悬液。主种子批/主细胞库应为一个固定代次，用于工作种子批/工作细胞库的制备。

工作种子批/工作细胞库是指由主种子批/主细胞库经传代，并经同次操作制备获得的组成均一的悬液。工作种子批/工作细胞库应为一个固定代次，用于疫苗的生产。

种子批系统各种子批/细胞库应在符合中国现行《药品生产质量管理规范》的条件下建立和制备，并应有详细的记录。

主种子批/主细胞库确定无外源因子污染时，来自该主种子批/主细胞库的工作种子批/工作细胞库只需排除制备工作种子批/ 工作细胞库所需的材料和过程可能存在的外源因子污染的风险；如因主种子批/主细胞库数量限制而无法进行全面的外源因子检查时，应对工作种子批/工作细胞库进行全面检定。

3.2 细菌性疫苗种子批系统

应详细记录细菌的来源、传代及其所使用的所有原材料的情况。对种子批的建立，应确定菌种制备、扩增方式以及次数。应根据菌种的储存特点及生产规模，尽可能制备批量足够大的工作种子批，以满足一定生产周期的使用。

种子批的保藏应依据不同细菌的特性可采用在培养基上保存培养物、冷冻干燥、液体超低温冷藏等方式保藏菌种以保证其稳定性。

生产用菌种种子批的检定应符合相关各论的要求。检定内容应包括菌种形态特性、培养特性、增殖能力、分子遗传标识、免疫学特征、毒力、毒性、毒性逆转、免疫原性、免疫力等试验；同时应采用相对敏感的方法检测种子的菌株纯度，以保证菌株没有外源因子和杂菌污染。

3.3 病毒性疫苗种子批系统

应详细记录病毒的来源、传代历史以及传代过程中任何可能对病毒表型产生影响的操作（如冷适应、不同物种动物体内或细胞传代，或有目的的基因操作等）。

种子批的保藏应符合相关各论的要求；冻干保藏有利于种子批的稳定。