第八章 细菌耐药性-医学微生物学课件

一、抗生素的杀菌机制
3、单环β-内酰胺类：氨曲南 4、头霉素：头孢西丁、头孢美唑 5、碳青霉烯类：亚胺培南、比阿培南 6、青霉烯类： 7天连锁酒店法罗培南
一、抗生素的杀菌机制
2、抑制蛋白质的合成
许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功
能，抑制蛋白质合成，导致细菌死亡。
一、抗生素的杀菌机制
干扰核糖体30S亚基
六、抗生素的应用与细菌耐药性
七、细菌耐药性的控制措施
三、临床上常见耐药菌
1、金黄色葡萄球菌 20世纪80年代，耐甲氧西林金黄色葡萄
球菌（methicillin resistant S.aureus， MRSA）
检出率高，感染暴发波及全球。有的MRSA
菌株仅万古霉素唯一有效！
2002年，发现耐万古霉素 金黄色葡萄球菌（VRSA） 。
三、临床上常见耐药菌
2、革兰阴性杆菌
肺炎杆菌
大肠杆菌
绿脓杆菌
不动杆菌
三、临床上常见耐药菌
最为重要的是产超广谱β-内酰胺酶
（extended spectrumβ-lactamase, ESBL）、金
属酶的菌株。
ESBL能灭活青霉素、第一、二、三代
头孢菌素和单环β-内酰胺类等，仅对头霉
素和碳青霉烯类敏感。
四、耐药性产生的生化机制 1. 减少药物吸收
改变细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性
（孔蛋白），阻止药物吸收，使抗生素无法
进入菌体内。
四、耐药性产生的生化机制
2、增加药物排出
利用能量依赖性主动外排系统，将不同
结构的抗生素同时泵出体外，使菌体内的抗
生素浓度明显降低，
呈多重耐药性。
四、耐药性产生的生化机制 3、灭活作用
管、移植物）或腔道表面，形成微菌落，
并分泌胞外多糖蛋白复合物，将自身包裹
而形成生物被膜，阻止杀菌物质和抗菌药
物的渗透，产生多重耐药性。
四、耐药性产生的生化机制
值得注意的是，细菌耐药机制不是相
互孤立存在的，2个或多种不同的机制相
互作用，决定一种细菌对一种抗菌药物的
耐药水平。
细菌耐药性
一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌 四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传机制
细菌同时对多种作用机制不同（或结构完
全各异）的抗菌药物具有耐性。
结核分枝杆菌同时对异烟肼、利福平、
链霉素耐药。
二、细菌耐药性概念及其危害性 今天，越来越多的细菌产生耐药性，
甚至多重耐药性，耐药水平越来越高，细
菌耐药性播散迅速，已成为一个全球性问
题。
耐药性细菌在世界各地的分布图
二、细菌耐药性概念及其危害性 细菌耐药性的出现，造成现存有效抗菌 药物不断失效，逐步限制治疗方案的选择， 导致住院时间延长，费用增加，医院感染发 病率和病死率增高。
通过基因突变，造成抗生素作用位点变
异，使抗菌药物不能与靶位结合，失去杀菌
作用。
四、耐药性产生的生化机制
抗生素作用靶位
青霉素结合蛋白
肽聚糖侧链五肽末端D-Ala-D-Ala DNA解旋酶或拓扑异构酶
抗菌药物
β-内酰胺类
万古霉素 喹诺酮类
RNA聚合酶β亚基 核糖体50S亚基23SrRNA（甲基化） 核糖体30S亚基16SrRNA
五、耐药性产生的分子机制
耐药传递基 因：编码性 菌毛，决定 自主复制与 接合转移
耐药性 （R）质粒
耐药基因： 赋予宿主菌 一种或多重 耐药性
五、耐药性产生的分子机制
R质粒主要以接合方式从耐药菌传递给 敏感菌，使后者变为耐药菌，甚至多重耐 药性。
五、耐药性产生的分子机制
R质粒可在同一种属或不同种属细菌 之间转移，造成耐药性的广泛传播，尤其 在肠道杆菌和假单胞菌中较普遍（如ESBL 基因） ，给临床治疗带来很大困难 。
六、抗生素的应用与细菌耐药性
七、细菌耐药性的控制措施
五、耐药性产生的分子机制 1、基因突变（gene mutation）
亦称点突变，是指细菌的遗传基因发 生突然而稳定的结构改变，包括一对或少 数几对碱基的缺失、插入或置换。
五、耐药性产生的分子机制
耐药性基因突变的特点：
● 随机发生
● 对1种或2种相类似的药物产生耐药
● 阻碍细胞壁的
http://www.7dayshotels.cn 形成
● 抑制蛋白质的合成 ● 抑制核酸的合成
● 影响细胞膜的功能
一、抗生素的杀菌机制 1、阻碍细胞壁的形成
肽聚糖链的 组装及三维 结构的构建
跨膜转运 单体的形成
大肠杆菌肽聚糖合成过程
一、抗生素的杀菌机制
←
糖肽类抗生素：万古霉素，与UDP-胞壁酰五 肽末端的D-Ala-D-Ala结合，抑制四肽侧链形成。
三、临床上常见耐药菌
NDM-1（Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶） 能灭活绝大多数抗生素，仅替加环素、多黏 菌素敏感，临床上多由大肠埃希菌和肺炎克 雷伯菌等革兰阴性杆菌产生，常在使用碳青 霉烯类治疗无效时发生感染。 临床上将所有携带NDM-1基因，能编
码NDM-1的耐药菌，统称为“超级细菌”。
三、临床上常见耐药菌
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六、抗生素的应用与细菌耐药性
七、细菌耐药性的控制措施
一、抗生素的杀菌机制
临床应用的抗菌药物包括抗生素和化 学合成抗菌药物。 抗生素（antibiotic）：由细菌、真菌、 放线菌等产生的抗生物质，极微量即能选 择性杀灭或抑制其它微生物或肿瘤细胞。
抗菌药物的作用靶位
一、抗生素的杀菌机制
抗生素的杀菌机制：干扰病原菌的代 谢过程，包括：
五、耐药性产生的分子机制 （3）转导
以温和噬菌体为媒介，将供体菌DNA 片段（染色体DNA、非接合性质粒DNA） 转移到受体菌内。
五、耐药性产生的分子机制
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 对β-内酰胺类耐药机制是产生PBP2a。 MRSA带有甲氧西林耐药基因mecA。
mecA大小为30～50kb，是一段非金黄
四、耐药性产生的生化机制
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）
能产生PBP2a，对所有β-内酰胺类抗生素
具有低亲和性。 在β-内酰胺类存在时，PBP2a不被抑 制，可作为转肽酶等完成细胞壁的合成， 使细菌转呈耐药。
四、耐药性产生的生化机制
5、形成生物被膜
绿脓杆菌、大肠杆菌、凝固酶阴性葡
萄球菌等可黏附于生物材料（如导管、插
3、肠球菌 耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant
enterococci，VRE）已在全球蔓延，暴发流行
多发生在ICU。
三、临床上常见耐药菌
4、结核分枝杆菌 耐异烟肼、利福平、链霉素等多重耐药 结核杆菌检出率高。
三、临床上常见耐药菌
5、肺炎链球菌 20世纪40年代，肺炎链球菌对青霉素高 度敏感。70年代末，发现高水平青霉素耐药 株（PRSP）。
耐药菌株可将耐药基因转移至敏感菌 株中，使后者获得耐药性。 基因转移是细菌耐药性迅速扩散的主 要原因。
五、耐药性产生的分子机制
携带耐药基因的基因转移元件 ● 质粒（plasmid） ● 转座子（transposon） ● 整合子（integron） ● 噬菌体（phage）
五、耐药性产生的分子机制
一、抗生素的杀菌机制 3、抑制核酸的合成
新生霉素 DNA多聚酶
喹诺酮类（诺氟沙 星、环丙沙星） DNA解旋酶
一、抗生素的杀菌机制
利福霉素：利福平、 利福定、利福布丁： 抑制DNA依赖性 RNA聚合酶
细菌耐药性
一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床7天连锁酒店上常见的耐 药菌 四、耐药性产生的生化机制
一、抗生素的杀菌机制
↓ ↓
β-内酰胺类抗生素：竞争性抑制参与肽聚糖合
成所需的转肽酶、转糖基酶等。
一、抗生素的杀菌机制
β -内酰胺类抗生素的主要种类 1、青霉素类：天然青霉素G、耐酶青 霉素(甲氧西林)、广谱青霉素(氨苄西林、 阿莫西林)和酰脲类青霉素(派拉西林)。
一、抗生素的杀菌机制
2、头孢菌素类：第一代(头孢拉定)、 第二代(头孢呋辛)、第三代(头孢他啶、头 孢曲松) 、http://www.7dayshotels.cn 第四代(头孢吡肟)
三、临床上常见耐药菌
6、志贺菌
7、沙门菌
8、淋球菌
细菌耐药性
一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌 四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传机制
六、抗生素的应用与细菌耐药性
七、细菌耐药性的控制措施
四、耐药性产生的生化机制
“穷则变，
变则通，
通则久”
《易经》
死于感染性疾病： 20世纪60年代 700万 本世纪初 2000万
二、细菌耐药性概念及其危害性
人类已面临“抗生素耐药性危机”，
可能将进入“后抗生素时代”（postantibiotic era） 。
细菌耐药性
一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌 四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传机制
五、耐药性产生的分子机制
（2）转化
受体菌从环境中直接摄取供体菌游离
的DNA片段。
五、耐药性产生的分子机制
肺炎链球菌对青霉素呈高水平耐药， 原因是：形成镶嵌pbp基因，编码多种与 青霉素亲和力下降的PBP，因而需要更高 浓度的青霉素才能有效抑制PBP的功能。
五、耐药性产生的分子机制
肺炎链球菌可能通过自然转化方式， 从亲源关系近的青霉素耐药链球菌（口腔 血链球菌、缓症链球菌和草绿色链球菌） 中摄取突变的pbp基因片段，通过基因重 组，形成镶嵌pbp基因。
（1）氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆 大霉素、大观霉素、地贝卡星、奈替米星、 阿米卡星、阿贝卡星等。
一、抗生素的杀菌机制
（2）四环素类：四环素、大器环素、 多西环素、替吉环素
干扰核糖体50S亚基 （3）大环内酯类抗生素：红霉素、克 拉霉素、螺旋霉素、泰利霉素等。 （4）林可霉素和克林霉素 （5）氯霉素
耐药基因在细菌间的转移方式
● 接合（conjugation）
● 转化（transformation）
● 转导（transduction）
● 转座（transposition）
五、耐药性产生的分子机制 （1）耐药性质粒接合转移
质粒是细菌染色体外的遗传物质，大
多由闭合环状双链DNA组成，具有自我复
制的能力。
利福平 大环内酯类 链霉素
四、耐药性产生的生化机制
↓
↓
转肽酶、转糖基酶称之为青霉素结合蛋白
四、耐药性产生的生化机制
某些革兰阳性菌（如肺炎链球菌）和
革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟
菌）能改变其青霉素结合蛋白（penicillinbinding protein，PBP）的结构，使之与
β-内酰胺类的亲和力降低而导致耐药。
● 稳定
● 耐药菌株产生的频率为10-10～10-7
五、耐药性产生的分子机制
结核杆菌产生多重耐药性，与染色体 多个耐药基因突变的逐步累加密切相关。 革兰阴性杆菌某些窄谱β-内酰胺酶编 码基因发生突变（大多为点突变），产生 ESBL。
五、耐药性产生的分子机制 2、基因转移（gene transfer）
青霉素
进入20世纪80年代，越来越多的细菌产
生耐药性，变得愈加难以对付。
细菌耐药性
了解耐药性的现状和产生机制
● ●
正确地使用抗菌药物 研制和开发新型抗感染药物
控制细菌耐药性的产生和扩散
细菌耐药性
一、抗生素及其作用机制 二、细菌耐药性概念及其危害性 三、临床上常见的耐药菌 四、耐药性产生的生化机制 五、耐药性产生的遗传机制
产生灭活酶，通过修饰或水解作用破 坏抗生素，使之转化为无活性的衍生物。 这是细菌产生耐药性的最重要方式。
四、耐药性产生的生化机制
β-内酰胺类：青霉素酶、β-内酰胺酶、 超广谱β-内酰胺酶、金属酶 氨基糖苷类：乙酰转移酶、磷酸转移酶、 核苷酸转移酶 红霉素：红霉素酯酶
四、耐药性产生的生化机制 4、靶位改变
色葡萄球DNA，可能是通过转导或转座方
式整合到金黄色葡萄球菌染色体上。
五、耐药性产生的遗传机制
六、抗生素的应用与细菌耐药性
七、细菌耐药性的控制措施
二、细菌耐药性概念及其危害性 细菌耐药性：病原菌对抗菌药物产生了 抵抗力，即由原来敏感（sensitive）变为不敏 感或耐药（resistant）。
耐药
敏感
二、细菌耐药性概念及其危害性
多重耐药性（multiple-drug resistance）
细菌感染性疾病一直严重威胁着人类 的生存与发展。
19世纪末，Ehrlich提出寻找一种“神 奇的子弹”，可以杀死侵入人体内的病原 菌而不伤害人体组织。
1928年，Fleming很偶然地发现了青霉
素。 1941年，青霉素正式用于临床，细菌
感染性疾病的治疗从此进入7天连锁酒店抗
生素时代。
青霉菌 抑菌圈 金黄色葡萄球菌