第十章 海洋天然产物分析

二、海洋动物的聚醚类化合物
来自海洋的聚醚类化合物多数是毒素，并且有强烈的生物活 性，最具代表的是沙群海葵毒素，这是非蛋白中最毒的毒素， 有显著的抗肿瘤作用，并促使血管强烈收缩和管状动脉痉挛。
8.海洋动物的其他活性物质
一、大环内酯类 二、聚酮类化合物 三、酰氨类化舍物 四、炔类化合物
一、脂溶性聚醚
特点： 结构中含有多个以六元环为主的醚环内酯环； 故有聚醚梯之称。 聚醚梯上有无规则取代的甲基；
醚环间反式骈合、氧原子相间排列成一个梯子样结构，
极性低，为脂溶性毒素。
如maitotoxin, 是目前分离得到的结构最大的聚醚类化合物， 被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物。
α
β
二、水溶性聚醚
鲨鱼软骨多糖
鲨鱼软骨骨胶质中的一种特殊物质——硫酸软骨素。 鲨鱼软骨素 是从海洋之王鲨鱼的软骨中提出的硫酸软骨素。 硫酸软骨素作为一种 蛋白多糖,是人类关节物质中重要成份。 主要保健功效有: 鲨鱼软骨 中的软骨素可以活化人体的结缔组织,活化细胞,延缓衰老,提高机体免 疫力;鲨鱼软骨中的ATT(抗新生血管生长因子)具有阻断肿瘤生长的作 用,使癌细胞无法得到养分而萎缩消失,使肿瘤自然坏死;对风湿性关节 炎、骨刺、干癣、红斑性狼疮有改善作用.
化合物61是从海洋软体动物分离到的环肽，对 结核杆菌有较高的抑制活性。
五、 不饱和脂肪酸类

海洋生物中的不饱和脂肪酸成分对于维护人体心 脑血管系统的正常功能具有重要意义。流行病学 调查证实:经常大量吃鱼的人，极少患有冠心病等 动脉粥样硬化类疾病。科学家们对爱斯基摩等多 处渔民的调查都得出了类似的结论。二十碳五烯 酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是两种重要的ω3型不饱和脂肪酸，其主要药理作用是:（1）抑制 血小板聚集、抗凝血、预防血栓形成。（2）调整 血脂。（3）提高细胞可塑性，降低血液粘度。
3、海洋药物研究前沿
丰富的海洋生物资源无疑是天然药物的重要来源。海洋药物研究的物 质基础是海洋天然产物，20世纪60年代初日本学者对河豚毒素的研究是人 类对海洋天然活性成分研究的开端。
3.1 海洋抗肿瘤活性物质
抗癌药物是一重要的医药大类品种。 陆地资源正在枯竭，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海 洋。海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，现已发 现海洋生物提取物中至少有10％具有抗肿瘤活性；从海洋植物获得的 化合物3.5％具有抗癌或细胞毒活性。美国每年有1500个海洋天然产物 被分离出来，其中1％具有抗肿瘤活性。
为一特殊烷化剂，作用于DNA双螺旋间的沟槽，表现出特殊
的抗肿瘤作用机理。对晚期软组织癌症具有较好的疗效。
四、肽类化合物

由于海洋的特殊环境，组成海洋多肽化合物的氨基 酸除常见的氨基酸外，还有b-氨基异丁酸等多种海 洋天然产物特有的氨基酸类型，具有多种生理活性。
化合物55,56是从海兔分离到的直链肽，对P388白 血病细胞IC50: 0.04ng/ml.
Sphinxolide E
来源：海绵
（三）多聚内酯
超过一个酯键存在，并具有一定的抗真菌活性 。 O
OH O OH
O O
celletodiol
来源：红藻和海洋微生物
（四）其他大环内酯类
大环内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物
抗瘤谱特殊、活性 高，是目前细胞毒 活性最高的一类。
大环内酯环含有N原子
一、海洋动物的多糖类化合物
优势：
壳多糖和甲壳胺
壳多糖(chitin)又称 几丁质。几丁质是广 泛存在于自然界的一 种含氮多糖类生物性 高分子，主要的来源 为虾、蟹、昆虫等甲 壳类动物的外壳与软 件动物的器官（例如 乌贼的软骨），以及 真菌类的细胞壁等。
（1）唯一性：自然介唯一的带正电荷活性基团的纤维素。 （2）人体必需的：人体健康和存必需的第六无素，改善人体 进入健康状态。 （3）安全无毒副作用：100%的纯天然海洋生物制品。 （4）营养加保健：有食物的营养，又具有辅助治疗的双重作 用。 （5）独特的双向调节：具双向免疫调节作用——免疫激活作 用和免疫抑制作用。 （6）易吸收利用：具生物适应性，易与机体亲和，被人体利 用。 （7）高纯度、高品质：现代高科技的奉献，指标国际领先， 脱乙酰度高达90%以上。
3.2 海洋抗病毒活性物质
抗病毒海洋生物活性物质主要存在于海绵、珊瑚、海鞘、海藻等 海洋生物中，其活性成分主要有硝类、核苷类、生物碱和其它含氮多 糖杂环类化合物。虽然从海洋生物次生代谢产物中已筛选出一批抗病 毒活性成分，但能进入临床或临床前研究的先导化合物仍为数不多。
3.3 海洋心脑血管活性物质
抗心血管疾病的海洋生物活性物质真正用于临床和投放医药市场的尚不 多，但我国在这方面取得了可喜的成绩。从中国南海小棒短指软珊瑚中分离 到的柳珊瑚自醇具有明显的抗心律失常和抗心肌缺血作用，能舒张血管、降 低血压、减慢心率及减少心肌耗氧量作用，有望开发成心血管疾病药物。 以牡蛎为主要原料的“东海三豪”等保健品具有降血脂、软化血管和改善微 循环作用。利用海藻加工成的“脉怡康”、“必索”及螺旋藻制剂等对高脂 血、动脉粥样硬化具有良好的预防和治疗作用，以合浦珠母贝提取物制成的 珍珠精母注射液，治疗子宫出血疗效显著，已被国家计生委推荐为计生用药。
5、1993年出版的《中国海洋药物辞典》收录海洋药物1600条，包括，海洋动
物药物1431条，海洋藻类药物125条，矿物药物6条，其他特殊生物活性的 化学成分药物38条 6、近年来，国内分离得到海洋天然产物数百个，很多是新结构化合物。 7、投放市场的海洋药物有数个(藻酸双酯钠、甘糖酯、烟酸甘露醇等)；若干 个候选药物正在进行临床研究(泼力沙滋、D-聚甘酯、几丁糖酯、K001等)。
特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数
羟基游离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。 如沙海葵毒素
大环内酯聚醚: 黑色瘤细胞的IC50为0.093ng/ml
聚醚三萜:
来源：红藻和海绵中。 药理作用：抗结核作用。
三、大环内酯类
内酯环从十元环到六十 元环不等，具有抗肿瘤活性。 可以分为：
第十章
海洋天然产物
学习要求


熟悉：海洋天然产物的结构类型 了解：海洋天然产物的研究方法和生物活性
生命起源于海洋 地球表面积的71%为海洋 海洋生态系统（珊瑚礁、深海海床）极高 的生物多样性和分子多样性
《中华人民共和国药典》收载了海藻、瓦 楞子、石决明、牡蛎、昆布、海马、海龙 、海螵蛸等10余个品种。其他主要还有玳 瑁、海狗肾、海浮石、鱼脑石，紫贝齿及 蛤壳等。
1978年，杜日贝格在流行病调查中发现，爱斯基摩人不 仅冠心病、心肌梗塞的发病率很低，而且类风湿性关节炎、 红斑狼疮等自身免疫性疾病也明显低于白种人。分析认为， 这与爱斯基摩人大量食用北冰洋的海鱼、海兽(海狗、海豹) 有重要关系。
海鱼尤其是鱼油中富含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳 六烯酸(DHA)，同属n-3系列多不饱和脂肪酸，是维持人体发 育、生长和正常生理功能的必需脂肪酸。近10余年来，科学 家们发现它们具有促进前列腺素及抑制血栓素形成的作用， 从而可能起到保护血管内皮细胞，抑制血小板聚集，防止动 脉粥样斑块及血管内血栓形成的作用。
是在红藻中提取的多糖。琼胶是琼脂的学名。 用途：琼脂广泛用于制造粒粒饮料、米酒饮料、果汁饮料、水晶软糖、羊羹、 午餐肉、火腿肠、果冻布丁、冰淇淋、裱花蛋糕、八宝粥、凉拌菜等等。琼脂 在日化工业中用于牙膏、洗发露、洗面乳、化妆品、固体清香剂等。琼脂在化 学工业、医学科研，可作培养基、药膏基及其他用途。
3.4 海洋抗菌抗炎活性物质
从海洋生物中提取分离的抗菌、抗炎化合物有脂肪酸类、糖酯类、丙烯 酸类、苯酚类、溴苯酚类、吲哚类、酮类、多糖类、多肽类、N－糖昔类和 β-胡萝卜素类等。最早一批海洋药物即是抗菌药物，如头孢菌素类抗生素早 已用于临床。
第二节
海洋天然产物结构类型与生物活性
1、多糖类 2、聚醚类 3、大环内酯类 4、肽类 5、不饱和脂肪酸类 6、C15乙酸原类 7、甾体类 8、生物碱类 9、萜类 10、前列腺素类似物
效能： 甲壳胺：是甲壳类
动物（如虾、蟹）、 昆虫和其他无脊椎动 物外壳中的甲壳中的 甲壳质，经脱乙酰化 （提取）制得的一种 天然高分子多糖体， 是动物性的食物纤维。 （1）免疫机能活性化作用 （2）防止癌细胞转移的作用 （3）抑制癌症的作用 （4）改善酸性体质效果 （5）除菌作用 （6）改善糖尿病作用 （7）增加肠内有益菌作用 （8）镇痛止血效果 （9）抑制高血压的效果 （10）强化肝机能作用
海洋生物活性物质的研究与发展方向
1、国外海洋药物发展现状
●走在这一领域前列的是美国、日本及欧共体，最近发展很快的 是韩国。 ●在过去的几十年间， 6000多种海洋天然产物被发现，其中有重 要生物活性并已申请专利的新化合物有200多种，而在70年代只有 少数几个有关前列腺素的专利申请，80年代至今则数量大增。 ●美国是最早开展海洋生物活性物质研究的国家，随后各国学者 相继开展了海洋生物抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、抗心脑血管病、 抗艾滋病等活性成分的研究。 ●目前在海洋天然产物领域世界上已形成了欧洲、美国、日本三 足鼎立的局面。 ●与来源于陆生植物的15万种天然产物相比，海洋天然产物至今 才1万多种，因此海洋天然产物具有极大的潜力等待研究开发。
螺旋藻是一类低等植物，属于蓝藻门，颤藻科。它们与细菌一样，
细胞内没有真正的细胞核，所以又称蓝细菌。蓝藻的细胞结构原始，且 非常简单，是地球上最早出现的光合生物，在这个星球上已生存了 35亿 年。它生长于水体中，在显微镜下可见其形态为螺旋丝状，故而得名。
1、抗辐射损伤作用 螺旋藻对免疫器官和造血组织有保护作用，这可能是螺旋藻抗辐射损伤作用 的机制之一。 2、抗菌作用 钝顶螺旋藻对革兰阳性菌有抑菌作用，钝顶螺旋藻对革兰阴性菌无抑制作用。 3、抗癌作用 螺旋藻多糖对体内腹水型肝癌细胞有显着的抑制率，对癌细胞DNA、RNA和蛋 白质的抑制作用均随作用时间延长而加强。 4、光敏作用 是一种理想的光敏剂。 5、对免疫系统的强化作用 6、降低胆固醇 7、提高铁的生物有效性和调理贫血症 8、帮助建造健康的乳酸杆菌群 食用螺旋藻能使体内的乳酸杆菌增多，并使机体从饮食中吸收维生素B1和其 他维生素的效率提高。 9、对胃的保护作用 10、减轻汞及药物对肾的毒性
海参多糖
“海参粘多糖”是”多糖”的一种，”多糖”不是”糖”，他们 是有区别的．糖尿病患者可以吃． 海参粘多糖是海参中的精华，海 参属于氨基多糖重要来源之一的棘皮类动物，其多糖含量和硫酸化程 度远高于其它传统补品。 粘多糖的生物合成起始于核心蛋白，是蛋 白多糖的糖链部分。海参粘多糖具有提高机体免疫力、对抗心血管形 成、抑制栓塞形成、对抗某些组织培养细胞的特异性病变、抗炎等多 种作用。 所以，它是糖尿病患者的优良补品。
海藻的活性多糖
褐藻胶 从海带、马尾藻等褐藻中提取的褐藻酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等 制品的统称。在速冻食品中－－－－－褐藻胶为亲水性的分子，具有 较强的水合性、粘结性，使馅心水分难以生成冰结晶。 褐藻糖胶 也叫褐藻多糖硫酸酯，对治疗心脑血管疾病和早中期慢性肾衰的效果良 好，无毒副作用，特别对改善肾功能、提高肾脏对肌酐清除率效果尤为 显著。 琼胶
第一节
海洋生物的多样性
从生物多样性的观点来看，其实海洋生物多样性 其实远比陆地生物来的更为丰富珍贵。
如目前所发现的34个动物门中，海洋其实就占了 33个门，而且其中有15个门的动物只能生活在海洋的 环境。相反，34个动物门中只有18个门可以栖居陆地。 这个悬殊的比例显示海洋是保存地球上绝大部份 生物多样性的地方。
O
O
（一）简单大环内酯化合物， 为长链多不饱和脂肪酸的内 酯。
aplyolide A
来源：软体动物和海洋微生物
（二）内酯环含有氧环的大环内酯
在原有环结构上的双键和羟基，在次生代谢中氧化、
脱水形成氧环，成为含有氧环的大环内酯，有3，5，6 元氧环。
OMe O MeO O O O OMe N CHO OMe OMe OMe OMe HO MeO O O
2、国内海洋药物发展历程
1、公元前1027年，《尔雅》（姬周）揭示了海洋生物在疗病过程中的作用
2、约公元前三世纪，《黄帝内经》：乌贼骨做丸，饮以鲍鱼汁治血枯
3、《神农本草经》,《本草纲目》,《本草纲目拾遗》收录海洋药物110余种 4、1977年Байду номын сангаас版的《中草药大辞典》载药5767味，其中海洋药物144种（128味）